衰退发生:主动遗忘在记忆中的作用

Oliver Hardt, Karim Nader, and Lynn Nadel (2013)

类似衰退的遗忘是一个组织良好的神经元过程，随着时间的推移，系统地从海马体中移除记忆，这种过程可能更倾向于在睡眠时进行。这种类型的遗忘对于维护整个系统的功能是必不可少的。因为大多数在白天自动形成的记忆是不相关的，这种遗忘将确保这些不需要的和不需要的记忆大部分被删除。

一个大脑范围内的良好调节的衰退过程，主要发生在睡眠期间，系统地移除选定的记忆。记忆干扰通常发生在某些积极的处理阶段，如编码和检索，并将在大脑区域与最小的感觉整合和较少的模式分离更强。在有有效模式分离的区域，如海马体，干扰驱动的遗忘将是最小的，因此，衰减将导致大多数遗忘。

作者的目标是在细胞和系统两个层次的记忆研究背景下讨论大脑是如何遗忘的，并提出一个基于神经生物学的记忆和遗忘的框架。

当前关于遗忘的思考

对于实际的、非病理性的记忆丧失，已经提出了两种解释，一种涉及记忆的衰减，另一种涉及记忆的干扰。

记忆衰退是一种主要的遗忘过程，它允许我们把有组织的记忆去除作为日常遗忘巩固记忆和记忆组织的一个中心角色。衰退驱动的遗忘是一种混杂编码的记忆系统的直接后果。这种混乱的好处是可以获取大量的信息。

我们认为衰变是一个主动的、调节良好的过程，而不是一个被动的、类似于放射性衰变的标准概念，这使得记忆系统具有更大的灵活性和适应性。

一个特定的大脑系统的电路结构，特别是其模式分离能力的本质（即神经表征重叠的程度，以及正交模式被最大限度地分离的程度），将决定干扰还是衰减是主要的遗忘机制。在像海马体这样的高效模式分离系统中，干扰会很低，甚至不存在。在模式分离较少的系统中，对新轨迹的编码必然会引起干扰。在大脑中任何时候都表现出低干扰的区域，衰退将是防止广泛干扰的主要机制，即模式过载导致的系统故障状态。

多重记忆系统中的遗忘:海马体和新皮层

作者假设外显记忆由两部分组成：主要依赖于新皮质网络的内容表征和依赖于海马体的空间情境表征。

图1 海马衰退样遗忘的系统效应。

我们假设大多数记忆有海马和新皮质成分。

（a） 四种记忆表示的连续编码的效果。海马区正交编码可防止新皮层受到干扰。在海马中，由于有效的模式分离，即使是相似的输入也会导致不重叠的表示。

（b） 当海马成分缺失时，同样的输入导致新皮质区域不可分割的模式，如健忘症患者。

（c）类衰变遗忘导致新皮层记忆随时间推移而脱离上下文。编码后，细胞巩固过程稳定了大脑皮层的记忆。在睡眠中，海马的重放重新激活这些新的记忆，可以加强海马外的痕迹。同时，类似衰退的过程开始移除海马记忆（在相同或不同的睡眠阶段）。一旦衰变过程除去海马成分，只要它们得到足够的强化，就只剩下新皮质成分。

编码过程中，减少新皮质中相似记忆之间混淆的一种方法是将特定情景记忆的内容与其独特的时空背景联系起来。表示特定记忆内容的离散子集可以通过海马上下文索引激活，即海马对这些神经元的投射（图1a）。这些记忆被认为是相对较弱的，特别容易被新学习引起的干扰破坏。在学习过程中，海马体间接地为可能重叠的新皮层记忆表征提供了一种模式分离(图1a)，从而降低了干扰将损害这些尚未巩固的新记忆模式的可能性。

我们假设大脑区域所支持的表象越感性(和越少“概念性”)，编码新记忆痕迹所造成的回溯性干扰就越强。这是由于在早期的感觉处理区域，干扰素会比沿着视觉处理流更远的区域更明显。例如，新近形成的记忆在V1中会受到新视觉编码的广泛干扰，而在;边缘皮层的干扰水平将是中等至低，而在海马区干扰水平将是低或一般不存在。因此，遗忘过程与“图式”、“概念”或“抽象”知识的发展密切相关。

海马体介导的模式优化类似于海马体作为“老师”的功能，允许大脑皮层将新的记忆逐渐整合到现有的表征中。海马的贡献将允许情景特异性检索，但没有海马的贡献，一般意义上的表达可能是可能的。

健忘症的原因是无法分离重叠的新皮层集合的间接后果（图1a，b）。近年来的研究表明，在海马功能受损或受损的大脑中，新学习的干扰可能会在唤醒或活跃状态期间引起广泛的遗忘，这可能会破坏记忆巩固过程。这种干扰主要影响可塑性状态的内存，例如在编码（合并）之后和在检索（重新合并）之后的状态。

衰减在日常遗忘中的作用

对于许多巩固记忆而言，类似衰减的过程，会导致其神经生物学基础的主动清除。在海马体中，它似乎是主要的遗忘机制。海马体中的衰变式遗忘可能会移除检索海马体外内容所必需的线索。由于记忆的这一组成部分也阻止了海马体外的内容组成部分受到干扰(图1a)，它的去除将使海马体外的记忆表征更容易受到新学习的破坏。这样，海马的痕迹就会间接地衰退，从而对新皮层产生干扰。

通常，有机体无法事先知道是否应形成持久的记忆，先前获得的知识就会引起人们的注意。由于重要性通常仅在事实之后才变得明显，因此，尽可能多地保留详细信息非常重要。存储了这些信息之后，某种形式的事后意义/相关信号，例如压力或其他情绪反应，便可以导致一些最近获得的记忆的选择性增强。

某些刺激物，如肾上腺素和糖皮质激素水平的增加，伴随情绪反应，可以增强记忆力。研究表明，这些物质调节了大脑中几个区域的细胞整合过程，如海马体和杏仁核。这种调节可以通过影响AMPA受体的表达从而调节突触的电位，从而调节突触的强度。这些习得后调节信号也可以调节亚可塑性，影响突触在未来中发生可塑性改变的程度，如突触强度的增加或减少。

记忆去除与巩固的最佳时间是在睡眠期间。研究表明，在睡眠过程中，背景元素被遗忘了，从而允许进行抽象。不同的睡眠阶段可能会选择性地促进特定类型的可塑性。发现表明，突触缩小在快速眼动睡眠中发生，而选择性突触增强在慢波睡眠中发生。而记忆特异性可塑性参数，决定了在特定的睡眠阶段会发生多大程度的衰退和增强。

类衰变遗忘的可能分子途径

组成性活跃的非典型蛋白激酶C isoform M-zeta (PKMζ)，它对于维持长期增强和维持不同任务和大脑区域的长期记忆是必要和充分的。PKMζ是在LTP诱导或记忆形成过程中合成的。短暂地抑制PKMζ活动会损害甚至消除完全建立的记忆。另一方面，过表达激酶可增强弱长期记忆。

两项关于PKM在长期记忆维持中的作用的研究，对于关于衰退性遗忘的建议具有特别重要的意义。

第一项研究证实，要保持对目标位置的长期记忆，需要在最近(1天)和更遥远(6天)的时间点持续进行PKM活动。尽管依赖于PKM，但是在训练后的7到35天内，对象位置记忆会丢失。

第二项研究询问了PKM如何维持这些对象位置记忆，并证明了它是通过调节海马背侧含AMPA受体的交通。

两项研究表明，目标位置记忆丢失，可以观察到海马背侧相关突触中含有葡萄糖的AMPA受体的丢失。支持前人理论：当记忆不被运用时，突触连接会随着时间的推移而减弱。

在PKM缺失的情况下，PKCι/λ（PKMC中另一种非典型OKC亚型）可能承担了PKM的基本功能，如通过调节葡萄糖依赖的AMPA受体的转运来维持记忆。

随后作者提出两种可能的自然衰减机制。

首先，已知学习可以在事件发生后几分钟内导致PKMζ的合成。记忆的重新激活或增强(通过习得后的调节)可以维持PKMζ的上调，从而维持对记忆维持至关重要的AMPA受体。如果记忆没有被重新激活或加强，就不会有新的PKMζ被提供，而当现有的PKMζ被降解时，GluA2-containing AMPA受体会内化，导致电位的丧失，从而导致记忆的丧失。

其次，LTD和depotentation形式的突触强度降低需要GluN2b-containing NMDA受体。因此，从GluN2B-containing NMDA受体中可能会产生LTD样信号来内化GluA2-containing AMPA受体。LTD导致PKMζ的降解。而PKMζ的丢失会导致记忆的丢失。为了激活NMDA受体，不需要动作电位。即使在基础状态下，谷氨酸也会少量释放，当它与NMDA受体结合时，少量的钙会进入细胞。对于这种钙通道，镁块不需要从受体中移除。这种钙流入可能类似于LTD或去电位样信号，导致含有葡萄糖的AMPA受体的内化。在5天的记忆间隔中阻断NMDA受体可以防止大鼠的空间记忆遗忘。

作者认为，与衰老类似的遗忘依赖于突触后位点对GluA2-AMPAR含量的主动调节，而NMDA受体在其中起着元塑作用，决定记忆衰退的程度。

长期巩固记忆的遗忘是一个积极的过程，它系统地消除了学习引起的突触电位随时间的变化。

在果蝇中，遗忘似乎是一个有组织的过程，它依赖于移除长期记忆的特定通路的激活。并发现： (1)相同的受体类参与学习也参与遗忘,这是类似于NMDA受体的作用 (2),蘑菇体至少在功能上,与哺乳动物的海马有许多相似之处。

术语表

主动遗忘:主动地移除记忆，而不是被动地瓦解记忆。

AMPA受体：一种离子型谷氨酸受体，负责中枢神经系统中大多数兴奋性快速神经传递。

灾难性干扰：神经网络将记忆存储为活动模式，这样表示就由一组节点及其连接的权重组成。由于神经网络的节点和连接数量有限，网络最终会达到饱和，另外一种活动模式的加入会破坏现有的记忆，导致灾难性的干扰。

巩固：细胞（或突触）巩固是指稳定学习引起的突触形态变化的过程，这些变化代表了记忆的生物基质。在完成之前中断这些进程会导致部分或全部内存丢失。

衰退：由于记忆基质逐渐丧失而遗忘。桑代克在他的废用定律中假设，除非经常使用，否则所有的记忆都会衰退，就像肌肉如果不锻炼就会萎缩一样。一般认为衰变是一个被动过程。

再巩固：使用（恢复或再激活）可以在长期记忆中诱发一种短暂的可塑性增强状态，类似于新的、尚未巩固的记忆的不稳定状态。在这种状态下，重新激活的记忆是可塑的，可以修改和调制。