故事发生在一座正被一场神秘霍乱困扰的城市里。
年轻的电报员阿里萨偶然经过一座别墅时，邂逅了富商的女儿费尔明娜。
阿里撒对这位年轻美貌、气质非凡的女孩一见钟情，之后就开始用一封又一封热情洋溢的书信向费尔明娜表达自己的心意。年轻的费尔明娜情窦初开，最终被阿里萨的坚持所打动，敞开了自己的心扉，然后两个人就坠入了爱河。
只是好景不长，两个人的恋情被费尔明娜的父亲知道了。这位富商父亲大为震怒，因为普通家庭出生的电报员阿里萨和自己的独生女，这两个人的身份和地位相差过于悬殊。于是富商父亲当即做出搬家的决定，并发誓要永远让两个人不得相见。就这样一对有情人不得不向现实低头，天各一方。
求学归来的乌尔比诺医生，用他的勤奋、牺牲和胆识，帮助这座城市从神秘霍乱的灾难当中死而复生。对于这座城市而言，乌尔比诺医生无疑是救世主，所以他在这座城市有着至高无上的荣耀和地位。
让费尔明娜嫁给乌尔比诺医生，是这位富商父亲渴望而不可及的梦想。因此他就费尽心思促成了这门婚事，让自己的女儿有了更稳定、更富足、更体面的生活，费尔明娜就成了一名贵妇人。
婚后的费尔明娜被琐事的小事充斥着生活，相夫教子、公众应酬等等，她再也没有闲暇时间去回忆那个曾经带给她无限美好的初恋情人阿里萨。
然而，自始至终没有放弃的是阿里萨。他为了能够和费尔明娜的身份匹配，努力跻身上流社会，从青涩的穷小子争取到了叔叔航运公司的继承权，成为了一名富有的船商。成为富有船商后的阿里萨，身边追随的名门淑女自然也不会少。就这样，阿里萨一面不断地尝试着应付各种类型的女人，另一面仍旧保持着对费尔明娜深爱的执念。他密切关注着费尔明娜的境况，并且时刻准备着可以回到她的身边。
直到五十一年九个月零四天之后，在八十多岁的费尔明娜成为寡妇的第一个晚上，耄耋之年的阿里萨再次向她表白自己对她永恒的爱情。原文中有这样一段描写：“在他们漫长一生的几次相遇中，也再没有和她单独说过一句话，直到五十一年九个月零四天之后，她成为寡妇的第一个晚上，他再次向她重声自己对她永恒的爱情。”
阿里萨终于能够牵手费尔明娜，能够一切与世俗决裂，在船上插上代表霍乱的黄色旗帜，航行在海上永生永世。
