Cancer Cell | 肿瘤类器官：精准医学的机遇和挑战

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撰文：灯泡

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随着新技术的发展，现在可以在个体化的基础上在三维（3D）结构中生长肿瘤。这些所谓的类器官是源自成人或胚胎干细胞的多细胞体外结构，类似于原始组织的特征，具有自我组织和自我更新的能力。肿瘤类器官已被提议作为精准医学的模型系统。

在过去的十年中，肿瘤患者的治疗已经从基于肿瘤类型的治疗演变为基于肿瘤或其微环境的分子特征的治疗。这种方法被称为精准医疗或个体化治疗，改变了许多晚期肿瘤患者的前景，同时也被纳入（新）辅助研究。大规模肿瘤测序工作以及随后确定的众多治疗靶点一直是精准医疗背后的驱动力。到目前为止，DNA 测序发现了有关肿瘤疾病进展的因素，但不包括其他调节因素，例如表观遗传变化或非编码区域的影响，然而这些调节因素更具动态性，同时其相关性更难理解。随着新技术的发展，现在可以在个体化的基础上在三维（3D）结构中生长肿瘤。这些所谓的类器官是源自成人或胚胎干细胞的多细胞体外结构，类似于原始组织的特征，具有自我组织和自我更新的能力。肿瘤类器官已被提议作为精准医学的模型系统。肿瘤类器官保留原始肿瘤特征的能力使其在个体患者水平的肿瘤研究中独一无二。因此，将肿瘤类器官用于临床决策和优化患者结局的想法是诱人的。肿瘤类器官对多种药物的体外反应与患者反应呈正相关。然而，实质性的挑战仍然存在，在考虑实施临床肿瘤护理之前，迫切需要进行大规模队列的前瞻性研究。由于其个性化特征和与患者数据的直接联系，肿瘤类器官在临床前研究中也具有巨大潜力。

近日，来自荷兰肿瘤研究中心分子肿瘤于免疫实验室的Emile E. Voest教授为我们提供了一项关于使用肿瘤类器官的临床和临床前进展的重要概述，“Tumor organoids: Opportunities and challenges to guide precision medicine”，该文章现已成功发表在《Cancer Cell》。在这篇综述中，研究者为我们介绍了肿瘤类器官的优势和局限性，以及它们在改善肿瘤患者治疗结果方面的潜在相关性。

在对肿瘤类器官培养分析中，原始肿瘤样本的特征，如表型、遗传多样性和突变特征，在类器官中得以保留。此外，与其他模型系统相比，肿瘤类器官具有优越的特性。与静态测序数据相比，肿瘤类器官提供了将单个肿瘤作为动态系统进行研究的可能性。临床试验中测试的药物的失败率仍然非常高，在 I-III 期临床试验中，肿瘤治疗的成功率低至3.4%，这一事实强调了对这种动态系统的需求。目前异种移植（PDX）模型仍然是在体内捕获个体化肿瘤生长的唯一系统，被肿瘤微环境（TME）和部分免疫系统包围并相互干扰，但肿瘤类器官更容易建立，维护成本更低，并且不需要使用实验动物，符合动物福利的道德目标。可以假设，肿瘤类器官通过提供关于肿瘤生物学和治疗反应的更全面和个性化的观点，有助于改善从手术台到床边的转化。

在过去的几年中，已经对多种源自患者的类器官利用高通量进行了药物筛选，试图分析药物敏感性和优化个性化治疗。利用肿瘤类器官可以简化此类生物标记物的临床应用。与细胞系相比，类器官为一名患者同时产生肿瘤和正常类器官系提供了可能性。这使得研究药物对正常类器官的影响成为可能，并有助于设计具有更高选择性的靶向药物，目前这一概念已在囊性纤维化中得到广泛验证，囊性纤维化患者的正常结肠类器官被用于测试可能干扰氯转运通道的药物。肿瘤类器官及其紧密捕捉治疗反应的能力是药物发现和机制洞察的重要资产，但离成为临床决策的预测工具还有很长的路要走。

尽管肿瘤类器官培养成功率优于二维 (2D) 培养，但培养类器官的成功率因肿瘤类型而异，只能允许临床转化为一小部分肿瘤患者。同时，培养物的生长速度在患者内部和患者间样本以及肿瘤类型和缓慢生长的样本之间会有所不同，可能会延迟及时做出决策。这是否真的代表了原始肿瘤的特征和/或在依赖细胞生长的体外药物分析中是否会产生不必要的偏差尚待确定。此外，培养类器官很繁琐，需要具有一系列生长因子的特定培养基，并且根据实验读数，必须仔细考虑。除了方法学上的挑战之外，肿瘤类器官不能捕获 TME，包括例如成纤维细胞或免疫细胞。

由于肿瘤类器官的多功能性，其也被用于许多其他免疫治疗方法（Fig. 2）。例如：通过使用患者来源的结直肠癌类器官，深入了解了针对癌胚抗原（CEA）的双特异性抗体cibisatamab的治疗反应；利用匹配的正常和肿瘤类器官来探索CAR-NK细胞的毒性。研究者认为，利用肿瘤类器官进行广泛的表型分析、与原发肿瘤的潜在比较以及免疫反应的评估具有重要价值。这可能导致识别免疫逃逸机制，并提供一个动态系统来测试其操纵性。此外，肿瘤类器官可能支持过继细胞治疗（ACT）领域的研究，包括使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、自然杀伤细胞（NK）和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗。总之，肿瘤类器官目前被用作确定各种免疫治疗方法有效性的研究工具，可能有助于确定免疫逃避机制和破译复杂的肿瘤免疫细胞串扰。

尽管在的高通量药物筛选方面看到了巨大的前景，可能有助于改进药物开发，但在个体基础上使用肿瘤类器官进行治疗决策仍然具有挑战性。药物敏感性的患者间和患者内异质性阻碍了直接临床转化。肿瘤类器官独特的生物学特性及其与原发肿瘤的相似性有可能提高我们对药物敏感性的理解，作为一种研究工具，肿瘤类器官还为组学学科和基础研究提供了独特的机会。除了基因组学的传统重点和肿瘤类器官全基因组筛查的最新成就外，蛋白质组学和肿瘤类器官在免疫治疗领域的结合前景广阔。

作者简介

Emile E. Voest，博士，荷兰肿瘤研究中心医学主任，个性化肿瘤治疗中心主席，荷兰肿瘤协会 (KWF) 科学委员会主席。Emile E. Voest博士致力于改善癌症患者的全身治疗，包括靶向药物的临床开发、生物标志物的发现和验证，特别是遗传学和类器官，以及确定新的治疗靶点以克服化学耐药性。目前在Journal ofClinical Oncology、Annals of Oncology、CancerResearch等国际顶级肿瘤期刊发表研究成果超100篇。

参考文献

Veninga V, Voest EE. Tumor organoids: Opportunities and challenges to guideprecision medicine. Cancer Cell. 2021 Aug 7:S1535-6108(21)00399-8.