NK细胞是一种先天性免疫细胞，起源于与T细胞和B细胞相同的祖细胞，但其表面有不同的受体。它们在身体的不同组织和外周血液中成熟为不同的亚群。这些成熟的NK细胞有特殊的受体，其中一些是抑制性的，保护健康细胞免受攻击，而另一些则是用于激活的，帮助NK细胞识别和杀死受感染或异常的细胞。它们还可以对抗体做出反应，以帮助对抗感染。
已知新冠病毒可诱导NK细胞、单核细胞和树突状细胞凋亡，从而导致免疫抑制。病毒的刺突蛋白也会激活细胞表面的人类白细胞抗原E分子，这可能会抑制NK细胞的杀伤能力。大流行数据显示，新冠病毒会导致受感染个体外周血的变化，特别是T细胞和NK细胞水平的变化：
与健康个体相比，新冠肺炎患者中表达NKG2A蛋白的NK细胞的数量更多，但表达CD16的NK细胞和效应功能分子（如干扰素、白介素2等）的数量减少，NKG2A蛋白存在于某些NK细胞表面，有助于NK细胞区分正常细胞、健康细胞和异常细胞。CD16的表达则是表明NK细胞的激活水平以及对消除异常细胞的准备程度。
与轻症病例和幸存者相比，重症病例中成熟CD57阳性FcεRIγneg-NK细胞更少，这是一类参与免疫应答的NK细胞。
单细胞RNA测序分析发现，严重新冠肺炎病例的NK细胞表型耗尽。
以上对NK细胞的类型、数量及其衰竭表型的观察表明，NK细胞可能不会导致新冠肺炎的严重炎症。因此，NK细胞免疫疗法对治疗新冠病毒感染可能是有益的。以下是关于如何使用NK细胞进行治疗的一些策略：
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CYNK-001：这种疗法是使用从胎盘造血干细胞产生的冷冻保存的同种异体NK细胞，可以使NK细胞在其表面表达活化受体和帮助细胞发挥功能的效应分子，如穿孔素和颗粒酶B。这些蛋白质和分子参与NK细胞的激活和杀伤功能，并在针对异常细胞的免疫反应中发挥作用。（临床试验 NCT04365101）
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CAR-NK细胞：这是源自脐带血的NK细胞，经过基因改造后可靶向两种特定分子——MKG2D和ACE2。通过与这些分子结合，CAR-NK细胞能够阻止新冠病毒感染表达ACE2的宿主细胞，同时增加CAR-NK细胞的毒性。（临床试验NCT04324996)
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“双亮”NK细胞： 这是一种高度活化的NK细胞，同时具有CD56和CD16双亮标记，并且缺乏ACE2受体，使它们不易被新冠病毒感染。（临床试验 NCT04634370）
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同种异体NK细胞：使用新冠肺炎康复者产生的NK细胞进行扩增，然后输注给患有严重新冠肺炎的淋巴细胞减少患者，将康复者产生的免疫力转移给患者，增强患者对病毒的免疫应答。（临床试验 NCT04578210）
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S309 CAR-NK细胞： 这种CAR-NK细胞表达一种名为S039的抗体，专门针对新冠病毒的刺突蛋白，能更有效地识别病毒的潜在变异。S309-CAR-NK细胞已被证明可有效杀死体外表达新冠病毒刺突蛋白的细胞，表现出高水平的杀伤活性和细胞因子产生能力。
总的来说，NK细胞产生快速、强大的抗病毒免疫反应，它们通过破坏受感染的细胞、产生化学物质来对抗病毒并影响适应性免疫系统，可以快速而有力地抵抗病毒感染。由于抗病毒药物通常在症状出现后服用，所以并未能阻止早期病毒复制和相关死亡率，因此，NK 细胞输注是治疗急性病毒感染的有吸引力的潜在治疗方法，包括下呼吸道病毒感染。
参考文献：
Smith D M, Schafer J R, Tullius B, et al. Natural killer cells for antiviral therapy[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(677): eabl5278.
