混合线性模型
我们说的混合线性模型主要是由固定效应和随机效应所构成的，固定效应是我们主要研究的影响因素，而随机效应是潜在的，影响固定效应的因素。
对于混合线性模型来说，随机效应对固定效应的影响有两种：
一种是：
随机效应通过影响固定效应的截距，从而产生对固定效应的影响，我们把这个称为层次影响
其中 x 是固定效应；β0j表示截距，β1j表示斜率，γ00表示截距的平均值，Uoj表示随机效应的方差，那么不同的随机效应会对β0j产生不同的影响。
第二种是：
随机效应对回归系数产生影响，γ10为随机效应斜率的均值，U1j为随机效应的方差，那么不同的随机效应会对β1j产生不同的影响
第三种是：
加入随机效应项，αx为固定效应项，zβ为随机效应项，β为设计矩阵，z为随机效应的变量
GWAS原理
这里参考了某大佬写的，GWAS利用的原理既是混合线性模型，如果是加型效应：
我们先看下不考虑随机效应的：
对于等位基因来说，如果不考虑随机效应，那么我们可以看成是简单的一元回归问题。
对于等位基因来说，如果这个位点C为未发生变异的位点（T为变异位点），我们不妨设C=1，T=0。则CC=2，CT=1，TT=0（这一步的目的是将因子型变量转换成数值型 [连续型变量]，方便建立线性模型）
至于想判断变异是否与表型值是正相关还是负相关，我们可以建立简单的线性模型来判断，以上面的例子为例
上图表示相比较于纯和未突变的位点（CC），该位点突变成 T 与表型成负相关（突变使表型值下降）
那么上图就构成了一元回归里面的数据点
我们的任务就是，找到合适的a，b使得：
最小，所以根据最小二乘法，对每一个回归系数求偏导，得到正规方程组，求解即可。
考虑随机效应，那么模型就变成了：
αx为固定效应项，zβ为随机效应项，β为设计矩阵，z为随机效应的变量
那么我们设计好矩阵，即哪一个表型受随机因素的影响：
那么我们设计好矩阵设计好各随机因素β的权重就可以利用最小二乘法求解了
比方说光照的权重c是3；温度的权重d为2；干旱的权重e为5；有（高）表示为1；无（低）表示为0，则：
根据最小二乘法对每一个回归系数求偏导，得到正规方程组，求解α，β系数矩阵即可
另一种建模方式
1.特征提取
根据《Population structure in genetic studies: Confounding factors and mixed models》提到的建模方式
建模的核心依然是混合线性模型，只不过它的特征提取采用的是变异的平均频率来表示
上图，pk表示种群里面某位点（snp）变异的频率，比方说现在有A,B,C,D,E五个品系，
其中对于SNP_1，A品系未发生突变，D品系发生一种碱基突变，C品系发生两种碱基突变，其他SNP类似
那么对于SNP_1来说，其变异频率pk为
3/5，其他SNP类似计算
如果SNP没发生突变，Xjk取下面的式子，对应strain A，B：
如果SNP发生一种碱基的突变，Xjk取下面的式子，对应strain D，E：
如果两个SNP发生两种碱基的突变，Xjk取下面的式子对应strain C：
事实上这一步的主要目的还是把因子型变量转换为数值型变量，方便线性建模
2.建模原理
回顾下模型：
e为随机因素
比方说目前有一个高血压的SNP的数据：
每一条序列可以看作是一个品种（处理），每一个品种（序列，处理）对应着不同的血压值。
那么以SNP为决策变量，不同的血压值为响应变量建立线性模型，当模型回归系数不为0，那么说明该SNP位点与血压这个性状有关联
这里有两个基本假设：第一个假设是H0假设，该假设也被称为null hypothesis，它认为SNP和性状没有关联，也即是说，性状 y 等于总体平均与环境因素的加和。
第二个假设是H1假设，该假设认为SNP和性状存在关系，也就是说当存在某个SNP的时候，某个性状或某个疾病会倾向于发生在该个体身上，β是指该SNP对性状影响的大小，也就是说， β越大，该SNP对性状的影响越大
显然left SNP对性状的影响更明显
其中：
这里的 Xjk 为标准化的pk值方便建模 (图中仅显示了C和T位点)
模型中的 y 为性状值，本例中为血压值
3.非模型因素
为了让模型效果更好，作者引入了u，作为非模型因素
新模型：
这个u的特点是：Unmodeled factors可以通过两个strain的相同snp的个数来表征，我们可以建立一个矩阵，如Fig 13所示，矩阵中的元素代表两个strain相同snp的数目。根据这个矩阵可以得到unmodeled factor的大小，然后用一个随机变量u来代表unmodeled factors。u也被称为随机效应或variance
《Population structure in genetic studies: Confounding factors and mixed models》
