Blood Can Dis| 化疗后用PD1单抗治疗急性髓细胞白血病二期临床试验结果
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在北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心和约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心进行的一项临床试验发现，大剂量阿糖胞苷随后使用pembrolizumab ( 一种人源化的抗PD-1单克隆抗体,能够增强抗肿瘤免疫活性)进行免疫治疗可使耐药性或复发的急性髓细胞性白血病 (AML) 患者受益，这是一种高度侵袭性癌症。
研究结果（“Phase II Trial of Pembrolizumab after High Dose Cytarabine in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia”）发表在美国癌症研究协会的期刊《Blood Cancer Discovery》上。
II期试验招募了37名70岁以下的患者。他们接受了大剂量阿糖胞苷注射，两周后接受了静脉注射pembrolizumab，以检查是否可以通过添加pembrolizumab来改善临床反应。在试验的主要终点，14人（38%）的癌症完全缓解。
“在AML的整个疾病进展过程中，经常会出现免疫抑制、衰竭和衰老。我们在第14天进行了大剂量阿糖胞苷和pembrolizumab 200 mg IV的II期研究，以检查PD-1抑制是否能改善复发/难治性（R/R）AML患者的临床反应。总体反应者可以接受长达两年的pembrolizumab维持治疗。”研究人员写道。
“在入组的37名患者中，总有效率、综合完全缓解率（CRc；主要终点）和中位总生存期（OS）分别为46%、38%和11.1个月。难治性/早期复发患者和接受首次挽救治疗的患者的结果令人鼓舞（中位OS分别为13.2个月和11.3个月）。3级以上的免疫相关不良事件是罕见的（14%），且具有自限性。患结直肠癌的患者在治疗前骨髓中表达TCF-1的祖细胞衰竭CD8+T细胞的频率更高。
“基因组、转录组和免疫表型分析的多方面相关方法提供了对 pembrolizumab 反应和耐药性的分子相关性的见解。”研究人员说。
这些结果与高剂量阿糖胞苷和其他化疗方案在耐药或复发AML患者中观察到的缓解率相比具有优势。此外，在未从标准治疗中获益，并在第二个总体治疗阶段接受高剂量阿糖胞苷和pembrolizumab治疗的患者中，46%的受试者在一两次治疗后实现了完全缓解，这表明这种治疗可能是其疾病早期治疗的最佳选择。据研究人员称，严重的副作用是罕见和有限的。
“免疫疗法已导致癌症治疗模式的转变，但AML已落后于其他癌症，尽管大量数据表明它可能有效。”医学副教授、UNC Lineberger白血病研究负责人、本研究通讯作者Joshua Zeidner医学博士说，“我们的研究是第一项临床试验，旨在研究pembrolizumab联合强化化疗对复发或对治疗产生耐药性的AML患者的作用。”
虽然AML的五年生存率已从1975年的约6%上升到今天的近30%，但该疾病晚期的生存率仍然很低。癌症患者对积极治疗无反应或对化疗产生耐药性，其预期寿命通常以月为单位，因此迫切需要寻找更好的治疗方法。
研究人员继续说道：“总体而言，试验参与者在接受治疗后的平均生存期为近一年，这与之前仅通过化疗获得的益处相比意义重大，后者的平均生存期为6到7个月。”
除了发现先化疗后免疫治疗的益处外，临床医生还发现T细胞在治疗前普遍存在。治疗效果与这些T细胞的功能相关，因为某些T细胞群体可能会被pembrolizumab重新激活。这些T细胞的存在可能能够预测哪些AML患者从pembrolizumab中获益。
此外，不同基因通路在对pembrolizumab有反应的白血病细胞中更为普遍，这表明这些基因可以作为预测反应的潜在生物标志物。
“我们希望这些研究结果将导致化疗联合或不联合免疫疗法的临床试验。我们还希望确定可以纳入未来研究设计中的强大的免疫治疗反应生物标志物。”北卡罗来纳大学Lineberger细胞治疗项目主任、该研究的资深作者之一、Elizabeth Thomas医学教授、医学博士Jonathan S. Serody补充道，“此外，我们正计划将我们的结果纳入对AML中预测性生物标志物和免疫治疗反应特征的更大的、多机构分析中。”
“这项试验的结果证明了合理设计的细胞毒性化疗与免疫检查点阻断联合治疗历史上难治性恶性肿瘤的潜力，包括（复发性和难治性）AML。”James Allison博士以及德克萨斯大学MD安德森癌症中心的三名同事在文章的随附评论中写道，James Allison博士的研究利用免疫系统攻击癌症。“虽然联合治疗似乎能带来益处（历史比较中生存曲线向右移动），但我们仍需要诱导与其他适应症中观察到的反应类似的长期持久反应，以将检查点疗法带到AML的前沿。”
这项研究是UNC Lineberger、Johns Hopkins和Merck&Co.的临床和转化研究人员合作的结果，该研究支持临床试验，以及对接受该疗法治疗的患者的肿瘤和免疫细胞的评估。
