以下内容摘自或翻译自MICHAEL SNYDER的著作《GENOMICS AND PERSONALIZED MEDICINE》

Genomics & personalized medicine

哪些个人因素会影响我们的健康？

要了解个性化医学，需要了解有助于我们健康的因素（图1）。 一般来说，我们的健康取决于我们的DNA、我们的生活方式，以及我们所处的环境。 我们的DNA是继承自我们的父母。 我们的生活方式包括我们锻炼多少、是否吸烟以及我们选择的饮食。 我们大多数人知道，环境因素，例如我们呼吸的空气的质量、来自太阳的紫外线以及家庭用品中的某些化学品的存在等等等等会影响我们的健康。
病原体如病毒和细菌可以使我们在短期内生病，但也可能增加我们长期患某些慢性疾病的风险。** 生活压力和老龄化的自然过程**也影响健康。 子宫内的条件可以影响胎儿的发育并影响出生后的健康。 在许多情况下，我们对环境因素影响健康的机制的理解是不完全的。 尽管如此，这些信息对于理解如何管理健康至关重要。

我们的健康受到许多因素的影响：DNA、接触的环境以及运动锻炼。

什么是癌症，它是如何产生的？

基因组测序成本的降低对医学产生了巨大的影响，并帮助开启了个人基因组学的新时代。影响最大的领域之一是癌症，癌症将在人的一生中的某个阶段击败40％的人。
我们身体中每个细胞的生长和分裂的能力受遗传因素的严格控制;我们身体中的大多数细胞在成年后或者很少分裂时停止分裂。癌症导致这些控制的丧失，导致细胞不可控地生长和分裂。当早期被发现时，癌症通常可以成功地被管理。然而，如果没有检测到和治疗癌症，它可能在称为转移的过程中扩散到体内的其他部位。如果发生这种情况，癌症通常变得更难治疗，并且通常是致命的。某些癌症，例如卵巢癌和胰腺癌因为症状不存在或轻度，通常发展到晚期才被发现，因此这些癌症具有更高的死亡率。
癌症的根本原因之一是影响细胞生长和分裂的遗传突变，也称为细胞增殖。
这些突变分为两大类：主动驱动细胞增殖的突变和消除细胞增殖限制的突变。刺激细胞增殖的突变通常是显性的并影响基因的一个拷贝;基因的另一正常拷贝的存在不抵消或掩盖突变的影响。这些显性突变将具有致癌潜力的正常基因（称为原癌基因）转化为称为癌基因的癌驱动基因。我们还有一些基因，编码的因素制动不受控制的细胞增殖。这些基因称为肿瘤抑制基因，并且通常基因的两个拷贝都必须突变以促进癌症的作用。
一般来说，癌症的发展需要在几种不同基因中的突变 - 癌症具有多基因的因果关系。这是因为在正常细胞中有多种机制在工作，以确保细胞生长和分裂发生在适当位置的适当时间。身体还具有防御机制，以消除某些异常细胞，在它们变得癌变之前。对于大多数癌症，通常认为突变在人的一生中逐渐累积（见下图）。人会保持健康，直到体内累积足够的突变擦除正常的补偿机制，从而导致肿瘤产生并不受控制的生长。随着肿瘤继续生长并且细胞快速分裂，可能发生另外的突变，使得肿瘤更具侵袭性，例如更强的转移能力。

对于许多癌症，原癌基因和肿瘤抑制基因中的多个突变被认为是造成不受控制的细胞增殖的原因。 通常认为这些突变随时间累积。 DNA修复和染色体完整性基因（如MLH和BRCA1）中的突变是特别有害的，因为它们可以显着增加引起癌症引起突变的速率。

BRCA1和BRCA2基因如何导致癌症？

BRCA1和BRCA2已经受到很多关注，因为这些基因和乳腺癌和卵巢癌的有害突变之间有联系。 BRCA1和BRCA2编码肿瘤抑制蛋白。这些蛋白质的功能之一是帮助修复受损的DNA并维持基因组稳定性。女性若胎带有一个缺陷拷贝，通常在某个时间点会失去剩余拷贝的功能，然后导致染色体改变以及非常高的癌症发生率。在单个BRCA1和BRCA2胚系突变，会使女性在70岁之前发生乳腺癌或卵巢癌的频率超过80％。
一些在BRCA1或BRCA2中遗传有害突变的女性选择手术切除她们的乳房和/或卵巢，以降低其发展癌症的风险。可能存在种系BRCA1或BRCA2突变的可能存在怀疑与亲密家庭成员发展乳腺癌和/或卵巢癌在年轻的个体。这样的个体可以进行测试，以查看他们是否携带有害的BRCA1或BRCA2突变。遗传测试有帮助，但不总是决定性的（参见第8章的详细讨论）。测序可以揭示BRCA1或BRCA2中的突变，但可能不可能确定突变是否有害。此外，BRCA1和BRCA2突变不总是遗传的;有时它们自发地发生，即作为体细胞突变，因此，在用于遗传测试的血液或唾液样品中可能不会检测到，因为它们不存在于身体的每个细胞中。
虽然BRCA1和BRCA2突变是家族性乳腺癌的确定原因，但它们仍然只占这些病例的15％-20％（图10）。其他基因的突变也可能是家族性癌症的原因，但是以较低的频率存在。也有可能BRCA1和BRCA2的调节区中未发现的突变导致家族性癌症的另外的病例。最近对具有乳腺癌家族史，具有正常BRCA1和BRCA2的妇女的研究显示，10％在另外42个基因中具有突变。因此，超越BRCA1和BRCA2的基因组可能有助于确定个体对乳腺癌的遗传倾向。然而，需要做更多的工作，以阐明乳腺癌的遗传基础，特别是对于70％的家族性乳腺癌病例，没有确定候选基因。

涉及癌症的其他基因的例子

细胞生长和分裂的正常过程中的许多步骤可能由于遗传突变而变得失调，并且促成癌性生长（图11a）。有许多基因，当突变时，可以导致失去对细胞增殖的控制并有助于癌症。通常涉及癌症的一些基因的实例显示在表1中。

遗传信息如何帮助我们治疗癌症？

遗传信息可用于使癌症治疗适应肿瘤的特定分子特征。虽然癌症传统上由其原始组织（例如，乳腺癌，肺癌或前列腺癌）描述，但是实际上相同组织的癌症可能看起来和行为非常不同，这取决于存在哪些突变和哪些基因表达。这被称为癌症的分子“特征”。例如，基于哪些蛋白质在肿瘤细胞的表面上表达，乳腺癌可以分类为各种类型。表达人表皮生长因子2（HER2），雌激素受体（ER）和孕酮受体（PR）或者是三阴性（不表达HER2，ER或PR）的乳腺肿瘤表现不同，具有不同的预后。 HER2阳性的肿瘤用结合HER2（曲妥珠单抗，拉帕替尼）并抑制其活性的药物治疗。 ER和PR是激素受体，ER / PR阳性肿瘤用抗激素治疗。三阴性肿瘤具有最差的预后，并且不可能响应HER2靶向治疗或抗体治疗。这种癌症通常用化疗治疗非常强烈。
随着对于各种癌症亚型的分子特征的更多了解，已经开发了针对那些特征的治疗。常规的治疗作用于所有快速分裂的细胞，并且不区分癌细胞和正常细胞。化学疗法可能引起实质性副作用，因为正常的快速分裂的细胞（例如，胃排列的细胞）与癌细胞一起被杀死。放射疗法是消除快速分裂细胞的另一种一般方法，并且具有可以特异性地指向肿瘤部位的优点;然而，周围正常细胞仍可能受到影响。幸存化疗和放射治疗的正常细胞有时可能获得有害突变，可能导致它们在将来变得癌症。新的靶向治疗以比常规化疗方法更高的精度和特异性攻击肿瘤细胞，因此，可以具有增强的抗肿瘤作用和减少相关的副作用。
靶向癌症治疗的力量的一个显着的例子是伊马替尼，其对于治疗慢性骨髓性白血病（CML）非常有效。伊马替尼特异性抑制在CML中组成性激活的BCR-ABL融合蛋白。另一种靶向治疗，厄洛替尼，抑制参与细胞生长控制的受体，表皮生长因子受体（EGFR）。 EGFR通常在许多类型的癌症中突变，并且厄洛替尼实际上更紧密地结合，并且因此对EGFR的那些突变形式比对正常EGFR更具抑制性。埃罗替尼在治疗携带EGFR的那些突变形式的肿瘤中是有效的。
在上述实施例中，测试肿瘤样品（例如活检）以确定分子特征。测试可以通过遗传序列测试（例如，对于BCR-ABL，突变的EGFR或HER2基因扩增）或组织蛋白染色（例如，对于ER / PR受体或HER2蛋白过表达的存在）。测试的结果将指导治疗的选择 - 它将为个人个性化。
基于肿瘤细胞的分子特征结果的定制治疗在肿瘤学中是相当常见的。然而，分子表征通常局限于通常与给定肿瘤类型相关的那些因子（异常蛋白质，突变基因）。此外，分子特征通常限于已知的预后因素和少数高频“药物靶标”，即在给定肿瘤类型中常见的并且存在靶向治疗的因素。罕见但可能“可药物”的变化可能存在，但被忽视。此外，由于肿瘤的分子特征限于已知的，良好特征的因素，所产生的信息对于促进我们对癌症生物学的整体理解具有有限的价值。

4 基因和癌症治疗

从癌症的基因组测序学到了什么？

具有对整个基因组和外显子进行测序的能力，注意力已经迅速转向试图了解作为癌症基础的全谱基因突变。现在，成千上万的癌症的基因组或外显子已经被测序，并且已经揭示了许多对于癌生物学的重要的新见解：

1. 每个肿瘤是不同的并且具有不同的基因组谱。
2. 某些突变在特定癌症中是常见的。例如，许多癌症在肿瘤抑制基因TP53中具有突变;许多结肠和卵巢癌在RAS途径中具有突变;和40％-60％的黑素瘤在BRAF原癌基因中具有非常特异性的突变。尽管某些癌症的遗传基础在全基因组测序之前是已知的，但是我们对通常在许多不同类型的癌症中突变的基因和生物学途径的知识已经大大扩展。
3. 不同类型的癌症可以在相同原癌基因中具有突变。例如，BRAF基因中的突变通常发生在黑素瘤中，但也出现在许多其它癌症例如结肠癌和甲状腺癌中。
4. 虽然有许多不同类型的癌症，基础分子缺陷通常影响只有十几个过程或“途径”（图11b）。途径通常参与细胞生长和增殖或修复DNA损伤。例如，乳腺癌通常在pTEN途径和Rb途径中具有突变，其影响细胞生长以及影响DNA修复途径的BRCA基因。 DNA修复途径中的基因突变（例如，MLH和BRCA基因）可导致肿瘤抑制基因和致癌基因中的突变的积累，间接引起癌症。
5. 总之，非常清楚的是，癌症不仅最好由起源组织（即，常规分类系统）分类，而且还由它们的潜在分子缺陷分类。

基因组测序如何推进癌症治疗？

因为每个肿瘤是不同的，并有自己的基因组成，它是理想的适合基于基因组信息的个性化医疗管理。虽然还不是常规的护理部分，但是当进行基因组分析时，肿瘤基因组通常以超过80倍的覆盖度进行测序，即每个碱基平均测序80次（图12）。许多研究人员建议200倍甚至更高的覆盖率。从同一患者的血液或唾液分离的正常DNA也经常测序。测序可以是整个基因组，外显子组或涉及癌症的一大组基因（例如，基金会医学序列，一组315个基因）。后一种方法（外显子测序;基因面板测序）对于检测结构变体不是理想的，但是因为它们允许更深的测序，它们可以检测仅存在于肿瘤细胞亚群中的变体。变体可以仅存在于肿瘤细胞的一部分中，因为肿瘤是异质的。虽然肿瘤起源于单个异常细胞，由于肿瘤中的细胞快速分裂，通常出现新的突变，导致具有不同基因组谱的肿瘤细胞亚群。新的突变积累，因为肿瘤细胞经常携带不利地影响基因组完整性控制的突变。在肿瘤样品中存在大量正常组织的情况下，更深的测序还可以提供对变体的更灵敏的检测。
与正常DNA相比，通过鉴定肿瘤细胞中的变体（即，变化）来揭示肿瘤细胞独特的体细胞突变。最大的挑战是确定哪些变体最可能是“驱动突变”，即积极促进肿瘤生长的突变。当对来自晚期癌症的肿瘤细胞进行全基因组测序时，该任务可能是特别令人畏惧的，因为与来自同一个人的正常DNA相比，可以存在数千个体细胞突变。事实上，一些类型的癌症通常具有数以万计的变体！通常在已知原癌基因或肿瘤抑制基因中寻找突变，最感兴趣的是在临床试验中影响FDA批准的药物或药物的靶标的那些突变，即药物靶标。实例包括EGFR和PDGFR;这些分别被厄洛替尼和舒尼替尼抑制。作为实例，我们对转移性结肠癌患者的基因组进行测序，发现EGFR基因的拷贝增加（图13）。该患者用EGFR抑制剂作为其治疗的一部分进行治疗。常用于非小细胞肺癌的许多靶向药物治疗的实例显示于表2中。
除了通过对人的正常DNA进行测序来发现人的癌症中的体细胞变化，还研究了增加癌症风险的常见种系突变的存在。尽管这些种系突变通常不是“可药用的”，但是该信息可用于确定预后，并且对于患者的家庭成员确定其自身的癌症风险是有价值的。实际上，现在已经有许多例子，其中一个家庭成员的正常和癌症DNA的测序已经揭示了已经警告其他家庭成员他们自己增加的癌症风险的种系突变。
基因组分析可以揭示潜在的驱动突变的存在，其不是针对给定类型的癌症的标准治疗的靶标。可能是靶向该驱动突变效应的药物是可商购的，但仅由美国食品和药物管理局（FDA）批准用于另一种形式的癌症。或者，可能是靶向该驱动突变效应的药物不是商业上可获得的，但是通过临床试验可以被患者接近。肿瘤学家可能使用基因组分析的信息为患者选择非标准的个性化治疗。在这里描述的情况下，肿瘤学家可能使用驱动程序突变的证据治疗病人与非标签的目标治疗。 “标签外”是指使用FDA批准的处方信息以外的药物。医生有自由裁量处方的标签，但应该有一个科学的理由这样做。作为实例，靶向EGFR的突变形式并且仅被批准用于治疗肺癌的药物可以由肿瘤学家对结肠癌进行处方，如果测试显示结肠癌细胞携带突变的EGFR，并且临床医生感觉到患者将是该药物的合适候选者。根据科学证据支持这种使用的强度，医生在规定非标签使用时的责任风险可能更大。保险公司和其他第三方付款人（例如Medicare）可能需要医生的科学依据的文件，才能同意支付非标签使用费。在对这里描述的情况的另一种解决方案中，肿瘤学家可以使用驱动突变的证据来推荐患者参加临床试验，其中正在研究的药物靶向驱动突变的影响。
基因组分析帮助指导个性化治疗癌症的潜力正在产生相当大的兴奋。希望药物不再用于对抗那些具有极低的成功可能性的癌症的情况下，更重要的是，目标驱动程序的不受控制的生长存在于给定的肿瘤中及时的方式将是非常有效的减少副作用。然而，重要的是注意到，这些治疗中的大多数通常靶向晚期癌症患者。大多数患者遵循已经良好建立的正常治疗过程，并且许多使用的药物是新的并且具有不利的副作用。然而，随着药物变得更具特异性并且它们的功效更加已知，预期这些目标方法和疗法将被施用于早期阶段患者并且变得更常见。
主动研究的另一个领域是使用基因组和基因表达数据来确定何时开始抗癌治疗。所有抗癌治疗都有副作用的风险。

对于患者（和医生），了解他们所处理的癌症的侵袭性是非常有用的，使得他们可以对是立即开始治疗还是延迟治疗做出明智的决定，并且保持密切关注肿瘤生长（“主动监测”）。该信息在癌症很可能不是侵略性的情况下特别有用，而治疗可能具有严重的改变生命的副作用。例如，早期前列腺癌在多年的过程中通常进展非常缓慢，并且一些治疗可能导致失禁或阳痿。因此，区分侵袭性和非侵袭性前列腺癌对于知道何时和什么类型的治疗用于该癌症将是有价值的。

如果我有癌症，我应该得到我的肿瘤基因组测序？

当基因组测序首次出现时，许多病理医生避免提及对其准确性，其解释的复杂性以及其在通知治疗决策中的有限价值的关注。这些关注仍然存在于一些医生今天，但很难想象，这些关注将持续更长的时间。除了成本，肿瘤基因组或至少编码已知的药物靶标和预后因子的基因测序没有什么可失去的 - 事实上，可以获得信息。以下是关于治疗决定的癌症基因组分析的可能结果：

（a）不会学到新的东西
（b）分析将支持患者目前的治疗过程
（c）将显示新的资料，表明新的治疗方法
（d）将揭示个别病人对某些药物的敏感性的相关资料
（e）这些信息将用于免疫治疗（见下文）。

我们发现（b）和（c）是频繁的结果。基因组序列可以确认患者处于正确的治疗过程。例如，我们测序乳腺癌患者的肿瘤DNA，其肿瘤先前测试HER2-阳性;该序列显示了HER2基因的额外拷贝，并确认她当前的HER2靶向治疗方案确实是合理的。因为初始筛选可能产生假阳性，所以基因组分析提供有帮助的确证性证据。
方案（c）的一个实例可以是乳腺癌患者，其已经完成了几个化疗过程，已经达到其基于蒽环类疗法的一生允许剂量（即，对于该患者，某些类型的化疗不再可能）和肿瘤基因组分析揭示了目前在临床试验中被靶向的细胞信号传导途径的异常活化。如果患者有资格进行这些临床试验中的一个，肿瘤科医生确定试验适合于该患者，可以鼓励患者注册。