Nature | 长期跟踪血细胞克隆发现纵向动力学和自然史
原创 榴莲不酥 图灵基因 2022-06-09 09:52 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
撰文：榴莲不酥
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亮点：
本文通过中长期跟踪血细胞克隆，并通过重建造血系统发育，揭示了克隆造血的终生动力学和自然历史，克隆造血的终身自然史，为体细胞突变、衰老和克隆选择之间的相互作用提供了基本见解。
2022年6月1日在Nature上发表了一篇名为“The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis”的文章，研究追踪了697个克隆造血患者，表明推动克隆生长速度更快的突变具有更高的恶性进展风险。同时发现表征了克隆造血的终身自然历史，并给出了对体细胞突变、衰老和克隆选择之间相互作用的基本见解。
人类造血每天会产生数千亿个特化的血细胞，这些血细胞是通过一系列逐渐分化的、大量来自长寿造血干细胞（HSC）库的细胞组成的。几十年来，造血功能仍然高效，但不可避免地受到衰老的侵蚀效应和不可避免地获得体细胞DNA突变的挑战。增强HSC适应性的突变可以驱动突变HSC及其后代的克隆扩增，这种现象称为克隆性造血。随着年龄的增长，克隆性造血变得无处不在，并且与骨髓性白血病和一些非血液疾病的风险增加有关。到目前为止，我们对克隆造血行为和命运的决定因素的理解的一个主要限制是它依赖于在单个时间点捕获克隆造血的横断面研究。因此，有效研究克隆造血的纵向动力学和自然史至关重要。
首先，研究团队分析了385名55-93岁成年人的血液DNA样本。对与克隆性造血和血液恶性肿瘤相关的基因进行深度测序并确定了基因的体细胞突变。385名个体中有305人（79.2%）发现至少一个体细胞非同义突变，克隆造血的流行率、平均克隆大小和每个个体的突变数量随着年龄的增长而增加，85岁或85岁以上的个体中有90%以上发现克隆造血。突变最常见于表观遗传调控基因TET2和DNMT3A，也常见于ASXL1、TP53、PPM1D和剪接体基因。值得注意的是在这一老年队列中，年龄的增长以基因依赖的方式影响不同驱动因素突变的患病率。图1：实验流程和克隆造血突变特征
为了量化驱动突变以外的因素的影响，研究团队将每个克隆的生长率与突变预测的生长率进行比较。平均而言，这种不明原因的增长每年约为克隆扩展的±5%。因此，对于快速生长的克隆这种影响相对较小，并且生长速率的个体间变异性相对较小。相比之下，对DNMT3A等慢驱动因素的影响更为显著。含有JAK2V617F突变的克隆是一个例外，因为它们表现出与平均生长率相关的异常高的个体间变异性。图2：老年人克隆造血的纵向动力学
研究团队将其在老年组观察到的纵向克隆行为与终身克隆动态进行比较，从衍生和全基因组测序的（WGS）96个造血集落开始，每个集落源自单个干细胞或祖细胞，并在体外扩增为数百到数千个细胞的克隆，来自三个具有剪接基因突变的个体，这些驱动突变在生命后期的发病率急剧增加。接下来使用体细胞突变作为谱系追踪条形码构建了系统发育树，并利用克隆分支的时间和密度来利用系统动力学原理重建扩展分支的整个生长轨迹。这表明，具有确定驱动因素的三个分支以与在老年时的时间序列VAF测量中观察到的类似的计算速率扩展。值得注意的是，没有已知驱动因素的克隆在生命的前二十年内开始扩张，并在其生命周期内以类似于具有已知驱动因素的克隆的速度增长。图3：造血系统发育树
通过观察发现，TET2突变克隆造血在老年人中的患病率较高，最终超过DNMT3A突变克隆造血，后者在年轻人中更为普遍。为了得出每个驱动基因克隆开始时年龄的代表性范围，他们在受孕时限制了个体的估计，从而避免了预测个体寿命以外的估计。在受孕时开始受限是任意的，一些克隆体可能开始较晚，并表现出更快的初始生长，随后出现更强的减速。相比之下，SRSF2P95H和U2AF1突变总是在30岁之后开始克隆扩增，而发病的中位年龄分别为58岁和57岁。这表明突变克隆在60岁以下的人群中罕见，并不是因为几十年来生长缓慢，而是因为它们发病较晚。图4：来自单细胞系统发育和纵向数据的克隆减速证据
为了研究突变适应度和恶性进展之间的联系，在之前对急性髓性白血病（AML）风险预测的研究的基础上，发现了在克隆性造血驱动基因中，更快的生长速度与更高的AML风险相关。为了证实在大型研究中的发现并包括AML以外的髓系恶性肿瘤，使用dNdScv算法的位点特异性扩展分析了AML41和骨髓增生异常综合征（MDS）)的大型已发表数据集正式量化个体热点在这些癌症中受阳性选择影响的程度，该分析揭示了每个热点在克隆性造血中的生长系数与其在骨髓癌中的选择强度之间存在正相关，证实了AML风险分析。图5：克隆性造血动力学和进展为髓系疾病
研究团队认为他们的工作对不同克隆造血亚型的终生克隆动力学、衰老对造血的影响以及体细胞突变、克隆扩增和恶性进展的过程提供了新的见解，并表示将会为疾病的治疗带来益处。
教授介绍
Moritz Gerstung博士，欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）欧洲分子生物学实验室研究组组长，主要研究癌症发展的潜在机制，并试图了解不同个体治疗成功和结果的差异。他的团队开发了用于关联不同层次的基因组、分子和临床数据以建立基因型和表型之间的联系的统计模型，以及基于全面的高维数据集预测结果的工具。该小组还探索了癌症的进化动力学。
参考文献
Fabre MA, de Almeida JG, Fiorillo E, et al. The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis. Nature. 2022 Jun 1. doi: 10.1038/s41586-022-04785-z. Epub ahead of print. PMID: 35650444.
