摘要
自噬是细胞良好保持的一个生物学过程，通过该过程细胞可以回收细胞内物质，以维持各种细胞功能的体内平衡。但是，自噬是一种在拮抗条件下维持细胞存活的防御机制，自噬过程的诱导可能很大程度上导致细胞的死亡。自噬存在相互矛盾的作用：让细胞存活或促进细胞死亡，这可能会给化疗药物的效率产生带来麻烦。因此，了解自噬在癌症中的作用对于化疗中选择最佳的操纵方法是至关重要的。
自噬类型&大自噬过程
1.自噬的类型
如下图1所示，没啥特别要说的 。
图1 哺乳动物细胞中自噬的类型：大自噬（macroautophagy；上）、小自噬（microautophagy；右下）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA；左下）。
2.大自噬的过程
在细胞处于某些应激条件下时，自噬被激发。四个主要的阶段包括：核形成、双层膜扩大、自噬体形成和自噬溶酶体形成（自噬体与溶酶体融合）（图2）。
自噬的起始阶段是成核或核复合体的形成，这个阶段被认为是自噬体界膜（limiting membrane）的形成。很多细胞器膜参与了吞噬泡（Phagophore）的形成，如线粒体、高尔基体和内质网膜。ULK1、Atg9和Atg18在其中也发挥了作用。酶复合体vps34-vps15-Beclin1可转运Atg9和脂质形成隔离膜。
接下来的步骤涉及到两种泛素化样结合系统协助实现的隔离膜以及底物隔离的扩展。其中一个是Atg5-Atg12-Atg16复合物，另一个是LC3-PE复合物。其他的一些蛋白（分别为Atg7、Atg10和Atg3、Atg4和Atg7）操控了这两种蛋白复合物的形成。这两种复合物通过不断地转运脂质到隔离膜上在双层膜的伸长过程中发挥了重要作用。之后便逐渐对目标蛋白或细胞器进行包裹，并利用细胞质基质把细胞质物质隔离开，最终形成自噬体。
之后，通过自噬溶体的外膜和溶酶体的融合形成了自噬溶酶体，然后被包裹的底物被蛋白酶和离子泵降解（不太明白为什么有这个离子泵...）。降解产物（例如氨基酸，脂肪和糖类）反过来会会释放到细胞质，用于合成新的蛋白和细胞器或者为细胞分解提供能量。
图2 大自噬中的分子机制：吞噬泡（Phagophore）→自噬体（Autophagosome）→自噬溶酶体（Autolysosome）
癌症中自噬分子机制
在肿瘤细胞中，由于自噬是异常激活的，并且与PI3K/Akt/mTOR等信号级联反应相互作用（图3），导致自噬的调控网络更加复杂。
图3. 哺乳动物细胞中调控自噬的癌症相关信号通路：1. PI3K/Akt/mTOR通路；2. LKB1/AMPK/mTOR通路；3. p53通路；4. Beclin 1和BCL-2。
生理和病理中的自噬
自噬是细胞应对饥饿、缺氧和感染等多种生理因素的主要防御手段，通过这种方式细胞保护了组织的稳态（图4）。在细胞发育和分化过程中，自噬协助细胞质的改变，参与了红细胞、淋巴细胞、脂肪细胞和神经干细胞的分化。另外，它使某些卵母细胞细胞质成分的自噬性降解，如母本的mRNAs81和父本的线粒体。在胚胎分化中，自噬使自然发生细胞死亡形成的凋亡小体得到了清除。相反，自噬的缺陷会导致蛋白在大脑和肌肉等组织中聚集导致多种疾病，包括亨廷顿舞蹈症、阿尔兹海默症和帕金森症。
通常，癌症一般与自噬的缺陷有关，而它的作用依赖于癌症分期和环境。自噬的肿瘤抑制作用是通过清除有缺陷的细胞器、减少氧化应激和防止DNA损伤这些方面来体现的。相反，在肿瘤发展的晚期，自噬对于解决代谢应激是必需的。
图4. 生理和病理情况下自噬的作用
选择性自噬
自噬的选择性及其可变的分子机制的焦点在于确切底物的清除。当聚泛素化（或其他修饰）的目标分子被自噬受体识别，会使目标分子形成细胞质聚集体，随后被自噬清除。自噬受体上的LC3互作区域（LIR）发挥了与聚泛素化蛋白聚集体结合的作用。这个过程受调控某些底物选择性降解的适配蛋白的调控。两个适配蛋白p62和NBR1参与了自噬的选择性降解。在真核细胞中，NBR1是一种普遍表达的保守的蛋白...其它的我暂时不关心就不写了
图5. p62/SQSTM1和NBR1通过选择性自噬参与泛素化和错误折叠蛋白的降解
概述癌细胞中自噬的作用
自噬在肿瘤具有双重角色，因为它既有抑癌作用，又有促癌作用。
（此次推文只讲自噬的抑癌作用）
1.自噬作为肿瘤抑制机制
在哺乳动物细胞中，自噬的主要作用是维持细胞的平衡，自噬机制的任何扰乱都会打破细胞完整性并促进肿瘤发生。在一些癌症中，自噬基因BECN1的缺失被认为是自噬和肿瘤抑制的连接分子。在基因组层面敲除BECN1会激发癌症的形成，而若恢复BECN1表达，肿瘤的生长会被抑制。剥夺自噬基因或者使其突变，可激发肿瘤的进展，同时，调控自噬的通路也参与了肿瘤发生。
2.连接自噬和肿瘤抑制的机制
自噬的肿瘤抑制作用包括细胞自治和非细胞自治两种机制。首先，损坏的细胞器和蛋白通过自噬被清除，减少了ROS的产生，而ROS是基因组不稳定性和DNA损伤的主要原因。自噬缺陷导致损伤的线粒体累积，蛋白聚集体的累积、ROS的累积以及DNA的损伤，导致癌症的启动。其次，肿瘤发生的抑制受自噬通过调控p62和NBR1水平来介导。鉴于p62的减少可以减小ATG7缺陷型小鼠的肿瘤体积，减缓肝细胞癌进展和消除肺细胞发展，p62参与了促癌信号。再次，自噬可能通过刺激原癌基因诱导的衰老抑制转化细胞的增殖。衰老代表了一种生长阻滞的状态，细胞的代谢活跃，但是由于细胞周期阻滞不能发生进一步的分裂。DNA和原癌基因损伤诱导的衰老也会导致自噬的激活。敲除自噬基因让细胞避免了衰老阻滞。这明显提示，自噬参与了原癌基因激活情况下细胞衰老表型的形成，因而抑制了异常细胞的扩散。最后，非细胞自治机制的自噬抑制，例如坏死和炎症，会抑制肿瘤发展的敏感性。在肿瘤异种移植瘤模型中，凋亡和自噬的确实诱导了炎症、坏死性细胞死亡和肿瘤生长的进展。然而，在缺少凋亡的肿瘤细胞中，自噬阻碍了坏死性细胞死亡，因而限制了炎症和最终的肿瘤生长的刺激。让人注意的是，自噬的抗炎作用可能与其清除凋亡细胞的残骸有关。
糟了，今天还得搬砖...关于自噬的促癌作用，且看下回推文
若等不及，请阅读原文
3.自噬生存与肿瘤进展
越来越多证据显示，在确定的癌症中自噬具有促癌细胞生存作用。然而，减少自噬会刺激发生恶性转化形成癌细胞。在小鼠乳腺癌模型中，由于自噬基因FIP200或BECN1的敲除，肿瘤形成可被破坏。另外，在人胰腺癌细胞中呈现出基础水平较高的自噬，然而，在小鼠模型中由于自噬受抑制，肿瘤发生了退化。这些阐述都表明了，自噬在肿瘤的进展中是必需的。
4.连接自噬与肿瘤促进的机制
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