身体自身可以适应不断变化的条件以及生理需求的能力，对生存而言是至关重要的。想要做到这一点，每个细胞都或多或少地要能够处理一些受损或不必要的蛋白质，这是一种质量控制机制，对细胞性能和整个生物体的健康来说都至关重要。

现在，哈佛医学院( Harvard Medical School )的一项研究表明，剧烈运动、禁食和一系列激素可以激活细胞内建的蛋白质处理系统，增强细胞清除有缺陷、有毒或不需要的蛋白质的能力。

图|细胞（来源：CC0 Public Domain）

该研究结果于 2 月19日 PNAS 上发表，揭示一种被人体用来快速启动负责清除垃圾蛋白的分子机制，这使得细胞能够调节其蛋白质含量，以满足新的需求。这是一种以前未知的机制。研究表明，这种机制由激素水平的波动所触发，而激素水平的波动是生理条件变化一种信号。

哈佛医学院 Blavatnik 研究所的细胞生物学教授，该研究的资深作者 Alfred Goldberg 表示：“我们的研究结果显示，人体‘内置’的可以启动负责除去废弃蛋白质的分子机制，这对于细胞适应新环境的能力至关重要。”

细胞清洁与疾病和健康的关系

细胞蛋白质处理机制发生故障可能会导致错误折叠蛋白质的积累，从而阻塞细胞，干扰其功能，并且随着时间的推移，加速疾病的发展，其中包括神经退行性疾病，例如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和阿尔茨海默症。

目前研究最为深入的细胞清除垃圾蛋白生化系统是泛素-蛋白酶体途径。它涉及到用泛素分子会给有缺陷或不再需要的蛋白质打上标签——这个过程被称为“死亡之吻”，这标志着蛋白质将要被细胞的蛋白质处理单元 26 S 蛋白酶体破坏。

Goldberg 实验室过去的研究表明，这种机制可以被药理学试剂激活，药理学试剂可以提高一种叫做 cAMP 的分子水平，cAMP 是一种细胞内的信使物质，而蛋白激酶A又依赖于 cAMP 的 。研究表示，cAMP 刺激药物可以增强对有缺陷或有毒蛋白质的破坏，尤其是可以导致神经退行性疾病的突变蛋白质。然而，新的发现表明，这种质量控制过程是由生理状态的变化和相应激素的变化持续调节的，并不是依赖于药物。

图|剧烈运动（来源：iStock / RomanOkopny）

过去的研究，包括 Goldberg 实验室的工作，都主要集中在控制过度活跃的蛋白质分解——一种蛋白质去除过多的状态，这种状态会导致癌症患者的肌肉萎缩。事实上，Goldberg 和他的团队开发的一种蛋白酶体抑制剂已经被广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗中。多发性骨髓瘤是一种常见的血癌，其特征是异常的蛋白质积累和异常活跃的蛋白酶体。

相比之下，该研究小组的最新工作则专注于相反作用的疗法——当细胞的蛋白质处理机制过于迟缓时，该如何激活它。

“利用细胞的自然能力处理蛋白质,从而增强去除致病的有毒蛋白质。我们相信我们的这个发现会促进治疗的发展。”研究主要研究员 Jordan VerPlank 说道。

研究小组表示，这种治疗不一定要设计新的分子，而是要刺激细胞的内在控制能力。

Goldberg 说:“这确实是一种观察我们能否打开‘废弃蛋白质处理中心’的新方法。之前，我们一直认为这需要新型分子的发展，但我们并没有真正意识到，其实我们的细胞就会不断地激活这一过程。”

他补充道:“这种新疗法的美妙之处在于，它可能涉及带动天然内源性通路，并利用人体原有的能力进行质量控制。”

研究人员说，锻炼有很多有益，这是众所周知的。但新的发现也暗示了一种可能性，即锻炼和禁食还可能有助于降低罹患阿尔茨海默氏症和帕金森症等疾病的风险。当然，研究小组也指出，这一观点还需要更多的研究来佐证。

在他们的实验中，研究人员分析了四名志愿者在剧烈骑车前后大腿肌肉细胞的变化。在运动后，这些细胞的蛋白酶体显示出更多的蛋白质降解的分子标记，包括更高水平的 cAMP ，这种化学触发物可以启动级联反应，导致细胞内的蛋白质降解。同样的变化也出现在被麻醉的大鼠的肌肉中，这些大鼠的后腿也曾受到反复刺激。

禁食，即使是短暂的禁食，对细胞的蛋白质分解机制也产生了类似的效果。 12 小时不进食的小鼠，肌肉和肝细胞内的蛋白酶体活性升高。

在另一轮实验中，研究人员将老鼠的肝细胞暴露在胰高血糖素(glucagon)中。胰高血糖素是一种激素，在食物缺乏或血糖水平下降时，会刺激葡萄糖的产生，作为细胞和组织的“燃料”。研究人员观察到，接触胰高血糖素可以刺激蛋白酶体活性，增强细胞破坏错误折叠蛋白的能力。

肾上腺素会产生类似的效果。肾上腺素，负责刺激肝脏和肌肉，在生理压力期间调动能量储备，提高心率和肌肉力量。用肾上腺素处理的肝细胞 cAMP 明显升高，26S 蛋白酶体活性增强，蛋白降解增强。暴露在肾上腺素环境下，大鼠心脏中的蛋白酶体活性(蛋白质降解的标志)也会提高。同样，当研究人员将老鼠的肾脏细胞暴露在抗利尿激素(vasopressin)的环境下时，他们也观察到蛋白质降解水平更高。抗利尿激素是由下丘脑的视上核和室旁核的神经细胞分泌的9肽激素，有助于身体保持水分，防止脱水。

图| （来源：pixabay)

综上所述，这些研究结果表明，在各种组织中，随着环境的变化，蛋白质降解的速度会迅速上升和下降，而这种变化是由激素水平的波动所导致的。科学家们指出，这种反应的速度之快和持续时间之短令人吃惊。例如，实验显示，暴露在抗利尿激素的环境下，肾脏细胞中的蛋白质会在 5 分钟内分解，并在 1 小时内下降到暴露前的水平。

经典概念的新转折

即使生活中是最普通的活动，例如吃饭、睡觉、锻炼，我们体内的细胞也会每分每秒的调整着它们的组成，以应对新的需求，这一切都是为了维持正常细胞功能以及避免伤害。新的研究表明，这在这个系统中，错误折叠或不需要的蛋白质会被迅速移除，所需的新蛋白质被迅速合成。

这项新发现是基于对激素生理效应的观察，该研究由哈佛医学院(Harvard Medical School)医生Walter Cannon在近一个世纪前首次提出，并在他 1932 年出版的《身体的智慧》(The Wisdom of The Body)一书中优雅地阐述了这一观点。Cannon发表了一些著名理论，其中包括定义荷尔蒙肾上腺素的作用机制的战斗或逃跑反应，这是一种关键的生存机制，会在高压力时期表现出一连串的生理变化。

肾上腺素是一种对细胞蛋白质处理机制起作用的激素，Goldberg 的最新研究阐明了这种激素的作用。巧合的是，Goldberg 的实验室正好位于 Cannon 100 年前对同一种激素进行历史性观察的地方。

Goldberg 表示:“我们认为，我们的发现确实是一个新古典主义的发现，在近一个世纪前，这种机制就在这座大楼里被发现，我们的研究则是建立这个基础上。”