Science：脑和脊髓的交互调节价值在反向安慰剂痛觉过敏中的作用

近日，来自德国汉堡-埃彭夫医学中心的A. Tinnermann在Science上发文，发现昂贵的治疗会导致更多的副作用。将无效的治疗标记为昂贵的药物相比于将它标记为便宜药物会导致强烈的反安慰剂痛觉过敏。这个效应通过皮层、脑干和脊髓间神经交互调节。特别地，前额叶活动调节价值对反安慰剂痛觉过敏的作用。价值进一步调节前额叶区域、脑干和脊髓间的耦合，这可能代表一个灵活的机制，通过这个机制高级认知表征例如价值可以调节早期疼痛处理。

 随机安慰剂控制的临床实验病人因为副作用经常终止参与。然而，揭盲后，一些被试成为安慰剂组的一部分，不再接受任何活性治疗。这就是反安慰剂效应的例子。关于疼痛的安慰剂效应涉及阿片机制，需要下行疼痛调节系统参与，这个系统以脊髓背角为目标。提供一个治疗的价值信息（例如价格）可以操纵安慰剂效应。尽管高价治疗导致更强的安慰剂效应，这也可能导致感知副作用增加。作者因此考察药物治疗的价值信息是否会进一步调制行为反安慰剂效应及其潜在的神经网络动力学。

内侧前额叶值信号如何与中央疼痛处理交互并调节期望引起的感知呢？一种可能是这种调制被下行疼痛通路的重要结构间功能交互调节。因为反向安慰剂痛觉过敏也调节脊髓水平活动，跟随这个发现，作者考察了皮层-皮层下-脊髓网络的交互是否调节反向安慰剂痛觉过敏，类似其他形式的认知疼痛调节。然而，脑和脊髓神经活动的同步功能磁共振（functional magnetic resonance imaging, fMRI）测量技术上存在挑战。为了考察皮层到脊髓的动力学，作者开发了允许测量整个中央疼痛系统的技术，包括皮层、脑干和脊髓。

为了研究价值对于反向安慰剂的影响，作者在两组参与者中引入负面治疗期望和经验。类似反安慰剂治疗，作者介绍两个不含任何活性成分的药膏并且将一个标记为便宜，另一个标记为昂贵作为价值操纵。不参与反向安慰剂治疗和价值操纵的参与者基于两种药膏的外观估计价格存在显著的差异（图1.B）。

主实验中，49个健康被试随机地被分到便宜或昂贵治疗组，治疗过敏性皮炎。在两组作者均引入反安慰剂期望。为了比较对于基线疼痛的反安慰剂效应，两组均引入单独的对照药膏。实际上，所有的药膏都是相同的，不含任何活性成分。在引入反安慰剂和价值期望后，被试预先经历反安慰剂或正常药膏处理的前臂皮肤接受高温疼痛（图1.A）。在归纳经验阶段，对于反安慰剂情况温度秘密地增加，而对于对照情况温度降低从而让被试经历假定的治疗的疼痛扩张效应。在实验阶段，在反安慰剂和对照条件温度一样同时记录BOLD信号。

首先，作者感兴趣便宜和昂贵的治疗打分是否不同。实验阶段，昂贵组行为反安慰剂效应显著大于便宜组（图1.C）。值得注意的是，在归纳经验阶段，组间打分并无差别，说明反安慰剂效应显著的差别与实验引入无关。不论期望的方向，昂贵的治疗会增强行为期望效应。类似安慰剂效应，最可能的解释是昂贵的治疗包含更强更有效的药剂，因此产生更多的副作用。

进一步，作者用单个被试线性回归模型分析疼痛打分的时间序列。斜率显示在昂贵组相比便宜组反安慰剂效应随时间显著增加（图1.D）。这种反安慰剂效应的时间加强未受对照条件影响。

在最初的fMRI分析中，作者定义了中央神经系统附近（不论期望和价值）大数量的疼痛刺激激活的疼痛-敏感区。脊髓中峰值体素的定义在以往结合影像研究汇报的疼痛团簇1mm半径内

图1.实验设计和行为结果。（A）反向安慰剂实验设计和价值操纵采用的药膏盒子图片。在第二天经验归纳时，参与者躺在扫描机器中，但并未进行扫描。在实验阶段，记录BOLD响应。（B）蓝色的药膏盒子被评估为显著地比橙色盒子贵（t65 = 5.58，P< 0.001，Cohen’s d = 0.69）。（C）行为反安慰剂效应在昂贵组显著高于便宜组（t47=2.54，P= 0.014，Cohen’s d = 0.74）。（D）反安慰剂效应的时间序列被表示为一个线性回归模型，组间b值有显著差异（t47=2.03，P= 0.048，Cohen’s d = 0.58）。*P < 0.05; ***P< 0.005; VAS，视觉模拟量表；条代表均值，误差线代表SEM。

接下来，作者定义不论价值反安慰剂效应的神经表征。这种合并的反安慰剂效应在脊髓中的表征是在脊髓分割的C6高度（图2.A），相比疼痛团簇，更接近尾部和内侧。将这个团簇和之前独立样本研究脊髓中观测到的反安慰剂激活相比，显示两个团簇在脊髓中的位置几乎相同。

因为在昂贵组行为反安慰剂效应更强，作者考察了行为相关的反安慰剂效应在神经层面如何体现。在昂贵组相比便宜组，导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）显示了昂贵组相比便宜组反安慰剂与正常情况间有更大的激活差别（图2.B）。相似的结果在前额叶和右侧扩展的杏仁核中也有发现。反安慰剂效应概念化地被认为是安慰剂相关效应的对立面。但是，对于反安慰剂效应作者观察到了相似的激活，说明不论期望的方向，PAG参与疼痛处理的认知调制，这可能通过on-or-off细胞的激活，这些细胞抑制或者加速脊髓中疼痛传递。

作者接下来考察了反安慰剂效应程度是否与下行疼痛通路BOLD信号改变相关。不论处理组，被试间喙部前扣带回（rostral anterior cingulate

cortex，rACC）的神经激活与行为反安慰剂效应激活负相关（图2.C）。因此，rACC去激活水平预测在反安慰剂处理时报告的疼痛增加，说明在没有疼痛的情况下，rACC的激活在下行疼痛系统中可能促进抑制功能，伴随rACC去激活水平增加，降低的去抑制导致在PAG水平增加的活动。而且这个结果补充了安慰剂痛觉减退中的发现，其中rACC调节安慰剂效应。rACC显示分等级的响应模式，其中增加的活动伴随增加的疼痛减少。此外，rACC疼痛期望信号减少伴随疼痛增加的可能性，说明如果期望更多的疼痛，rACC显示更少的激活。rACC激活与个体行为反安慰剂效应的负相关进一步说明，考虑rACC，安慰剂和反安慰剂代表连续的而不是相反的存在。

图2.下行疼痛通路反向安慰剂痛觉过敏BOLD响应。（A）左：在脊髓分割段C6组间反向安慰剂合并主效应（反向安慰剂 > 对照）（t45=4.53，校正后P= 0.001）。右：各自的fMRI信号改变。统计t图叠加在平均功能图像可视化阈值P< 0.01（未校正）。au，任意单位。（B）左：PAG组间交互效应[（昂贵>对照）>（便宜>对照）] （xyz：5，-30，-11；t45=3.93,校正后P= 0.038）。右：各自fMRI信号改变。xyz是三维空间模板脑的MNI坐标。（C）左：rACC激活强度和反相关效应的相关性（xyz：8，38，-5；t45=4.74，校正后P= 0.008）。中：两组均显示负相关。右：各自fMRI信号改变。在（B）和（C），统计t图叠加在平均功能模板上，仅对可视化目的显著性水平设置为P< 0.005（未校正）。条代表均值，误差线代表SEM。

接下来作者处理假设rACC直接调节价值的作用。作者进行一个bootstrap中介分析，检验rACC处激活强度是否调节便宜和昂贵反安慰剂治疗与行为反安慰剂效应的关系（图3）。分析显示，价格干预对于行为反安慰剂效应的影响强度被rACC激活调节，说明除了经济价值，处理期望值在前额皮层编码。

图3.rACC中介分析。Bootstrapped中介分析检验间接通路a*b是显著的（ab = 7.45，SEM = 2.92，P= 0.006）,表明rACC处活动调节治疗对行为反向安慰剂效应的作用。数值代表路径系数；括号中数值代表SEM。*P< 0.05;**P< 0.01; ***P< 0.005;

为了检验价值是否进一步调制下行疼痛通路的神经耦合，作者提取脊髓和rACC激活处fMRI信号时间序列并计算这些种子点和其他脑区间个体耦合强度。所有种子点显示和PAG的耦合与行为反安慰剂效应显著相关（图4.B）。但是，在处理组和PAG团簇相关模式不同。PAG与ACC的团簇交互位于腹侧，但是PAG团簇更外侧区显示和脊髓的耦合（图4.B和C）。将这两个PAG团簇叠加在之前报告的PAG活动显示后一个PAG 团簇与耦合相关的PAG子区均有重叠。PAG的这种功能分离与以往发现的rACC和腹侧PAG固有耦合一致。相反地，老鼠神经元追踪显示脊髓到外侧PAG的连接。这些发现说明下行疼痛通路耦合是传递价值信息到初级疼痛处理区的核心机制。此外，PAG内分离的子区与疼痛处理的不同子区有交互作用，这可能代表一个在下行疼痛通路的不同水平调节疼痛感知的灵活机制。

图4.下行疼痛通路连接。（A）在单个被试解剖图像展示连接上期望引入调节的关键候选区。（B）rACC和腹侧PAG耦合强度（红）及脊髓和右侧外侧PAG耦合强度（蓝）与行为反安慰剂效应相关。（C）解剖PAG亚区分割图示，为了展示叠加在平均结构图像上。外侧PAG（蓝），腹侧PAG（红）和背侧PAG（绿）。

概括来说，作者说明了昂贵的治疗会增加反向安慰剂效应的风险。进一步，作者采用的fMRI协议允许他们评估药物治疗的价值信息如何调制人类整个中央疼痛系统。下行疼痛通路的两个区域rACC和PAG促进期望引发的疼痛调节并且在便宜和昂贵的反安慰剂效应间传达不同。此外，在rACC-PAG-脊髓轴线上耦合的调制可能代表一个灵活的机制，通过这个机制，更高级的认知表征例如价值与下行疼痛通路的交互来调节初级皮下区域和脊髓水平疼痛处理。作者在反安慰剂效应下并没有在其他疼痛敏感区域观测到增加的活动，这与另一篇在皮下和边缘区域例如丘脑、海马和杏仁核观测到增加的反安慰剂激活研究一致。这可能说明期望调制主要涉及脊髓网状束，这包含在昂贵反安慰剂效应组显示活动增加的区域，如脑干、杏仁核和前额叶皮层。

参考文献：Tinnermann, A., et al., Interactions between brain and spinal cord mediate value effects in nocebo hyperalgesia. Science, 2017.358(6359): p. 105-108.