引言

在人类中，特别是在免疫功能受损的患者及糖尿病患者中，毛霉菌病表现为多种不同的综合征[1]。破坏性很大的鼻-眶-脑感染和肺部感染是这些真菌导致的最常见的综合征。

指代这类真菌感染的专业术语存在一些争议。“毛霉菌病”一词使用了多年，之后又被“接合菌病”取代了数十年。根据分子学研究，目前再次认为“毛霉菌病”是恰当的术语[1-4]。

本文将总结毛霉菌病的微生物学、临床表现、诊断和治疗。这些真菌可导致的几种特殊综合征详见其他专题。(参见“真菌性鼻-鼻窦炎”和“长期透析患者的非通路相关感染”)

真菌学

毛霉目中的菌属可导致多数人类感染。这些微生物普遍存在于自然界中，可在腐烂植被和土壤中发现。这些真菌生长迅速，释放大量可随空气播散的孢子。由于毛霉菌病的致病菌在环境中常见，所以是临床微生物实验室中相对常见的污染微生物；所有人在日常活动中均会充分接触到这些真菌。毛霉菌病感染在人类中很罕见表明了完好的人类免疫系统的作用。几乎所有毛霉菌病致病菌引起的人类感染均发生于存在某些基础功能缺陷的情况下，该发现进一步支持了上述观点。

在人类感染中最常见的菌属为根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、根毛霉属(Rhizomucor)；而小克银汉霉属(Cunninghamella)、犁头霉属[Absidia；现在重新分类为伞状毛菌属(Lichthemia)]、瓶霉属(Saksenaea)和鱗质霉属(Apophysomyces)引起感染的情况较少[5]。

毛霉目的菌丝很独特，可据此从临床标本中将其推定鉴别出。其菌丝宽大(直径为5-15微米)，分枝不规则，有极少的分隔(图片 1)。这与子囊菌霉菌的菌丝不同，比如曲霉菌(Aspergillus)，后者更窄(直径为2-5微米)，分枝规则，有很多分隔。

毛霉菌缺乏规则分隔，这可能导致其菌丝易碎的性质以及在临床标本中毛霉菌病的致病菌难以生长。研磨临床标本可导致菌丝过度破坏。因此，当培养可能含霉菌的组织标本时，首选精细地切碎组织。

发病机制根霉菌属微生物含有一种酶(酮还原酶)，使其可在高糖、酸性条件下生长。健康人的血清可抑制根霉菌生长，而糖尿病酮症酸中毒患者的血清可刺激其生长[6]。

鼻-眶-脑和肺毛霉菌病是通过吸入孢子导致的。在健康人中，纤毛将这些孢子转运至咽部，这些孢子可经胃肠道清除。在易感人群中，感染通常始于鼻甲或肺泡[7]。毛霉菌病致病菌可侵入血管，因此，受感染的组织梗死是侵袭性疾病的一个标志[8]。

去铁胺和铁过载 — 去铁胺可螯合铁和铝，通过促进毛霉菌生长和增强其致病性可增加毛霉菌病的风险[7,9-11]。去铁胺-铁螯合物(称为铁胺)，是根霉菌种的一个铁载体，可促进真菌对铁的摄取，刺激真菌生长并导致组织侵入[8,12]。

在未进行去铁胺治疗的情况下，铁过载本身可使人易患毛霉菌病[13]。此外，糖尿病酮症酸中毒患者血清中游离铁的浓度升高，这可促进米根霉菌(Rhizopus oryzae)在酸性pH值(而不是碱性pH值)条件下生长[14,15]。

去铁胺过去常作为铝螯合剂用于肾衰竭患者，然而，铝过量现在已很罕见。目前，存在去铁胺相关毛霉菌病风险的患者是那些接受过多次输血，以及使用这种螯合剂治疗铁过载的患者。绝大多数存在去铁胺相关感染的患者表现为迅速致命的播散性疾病，死亡率接近90%[11]。(参见“慢性肾脏病中的铝中毒”，关于‘应用去铁胺的不良反应’一节)

与去铁胺不同，其他铁螯合剂(如地拉罗司和去铁酮)不能起到铁载体的作用，因此不会增加毛霉菌病的风险。有限的研究显示，在毛霉菌病小鼠模型中辅助应用这些铁螯合剂有益，但在人类中的结果不一。相关内容见下文。(参见下文‘地拉罗司’)

危险因素几乎所有侵袭性毛霉菌病患者均存在某些基础疾病，这些疾病既使患者易发生感染，也可影响临床表现。最常见的基础疾病包括[5,16-28]：

糖尿病，特别是糖尿病酮症酸中毒

糖皮质激素治疗[23]

血液系统恶性肿瘤[1,25,29]

造血干细胞移植[5,23,30]

实体器官移植[30-33]

使用去铁胺治疗[9-11,13](参见上文‘去铁胺和铁过载’和“铁螯合剂：药物的选择、剂量和不良反应”)

铁过载[13]

获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)

静脉注射毒品

创伤/烧伤[34-36]

营养不良

流行病学

毛霉菌病的发病率难以估算，因为这不是一种需要上报的疾病，且不同人群的患病风险差异很大。一项对1940-2003年间报道的929例毛霉菌病病例的回顾性研究发现：糖尿病是最常见的危险因素，占病例的36%，其次为血液系统恶性肿瘤(17%)和实体器官或造血干细胞移植(12%)[5]。在某些患者中，毛霉菌病是糖尿病的指征性疾病。在后来法国的一项对2005-2007年诊断为毛霉菌病的101例患者进行的研究中，血液系统恶性肿瘤是最常见的危险因素，占病例的50%，其次为糖尿病(23%)和创伤(18%)[34]。

恶性肿瘤和造血干细胞移植 — 在恶性肿瘤患者中，与实体瘤相比，血液系统恶性肿瘤患者明显更常发生毛霉菌病[5,23-25]。然而，即使在血液系统恶性肿瘤患者中，毛霉菌病的发病率似乎小于1%[37]。据报道，在造血干细胞移植(hematopoietic cell transplant, HCT)受者中，毛霉菌病的发病率为0.1%-2%；其中移植物抗宿主病患者的毛霉菌病发病率最高[30]。

来自几个国家的报告显示，在血液系统恶性肿瘤患者中，毛霉菌病的发病率增加[1,29,38]。其中大部分患者曾接受过HCT，很多患者罹患移植物抗宿主病，几乎所有患者均正在接受伏立康唑预防或治疗[1,29]。一项在血液系统恶性肿瘤患者人群中进行的病例对照研究对毛霉菌病患者和无真菌感染的患者进行了比较，结果发现，预防性使用伏立康唑是毛霉菌病的一个独立危险因素(OR 10.4，95%CI 2.1-39)[25]。

虽然在血液系统恶性肿瘤患者中，毛霉菌病增多的可能原因仍存在争议，但目前认为可能包括：使用伏立康唑对毛霉菌病致病菌的选择作用、免疫抑制药物的使用频率和强度增加、以及在HCT后侵袭性曲霉病相关死亡率下降，导致在移植后晚期出现罕见的真菌[39]。

实体器官移植 — 一项关于美国2001-2006年间移植受者侵袭性真菌感染的多中心前瞻性研究表明，在实体器官移植受者中，毛霉菌病的12个月累积发病率小于1%；在此类患者中，仅2%的侵袭性真菌感染是由毛霉菌病致病菌引起的[30,40]。在实体器官移植受者中，毛霉菌病的危险因素包括：肾移植[31]、肾衰竭、糖尿病、既往使用伏立康唑或卡泊芬净[33]。

糖尿病 — 如上所述，糖尿病是一种常见的易感疾病[5]。糖尿病似乎比其他疾病更容易引起鼻-脑感染，但原因尚不明确[41]。在美国自20世纪90年代以来，糖尿病患者中报道的毛霉菌病病例数已有所下降，但在法国[38]或发展中国家[26,42]未发现该趋势。已提出一种用于解释美国这种下降趋势的假设，即他汀类药物的广泛使用，他汀类药物在体外对多种毛霉菌病病原体具有抑制作用[26]。

医疗保健相关病例 — 目前已有医疗保健相关毛霉菌病的报道。在一项有关欧洲1970-2008年间169例医疗保健相关毛霉菌病的研究中，主要的基础性疾病是实体器官移植(24%)、糖尿病(22%)及严重早产(21%)[43]。皮肤是最常见的感染部位(占57%)，其次为胃肠道(15%)。入侵途径包括手术、导管(尤其是血管内导管)和胶带。暴发和聚集性病例与胶布绷带、木质压舌板、相邻建筑物施工及医院的床上用品有关[43-46]。一项调查发现，在几个癌症和移植中心，47%的医院床上用品可以培养出毛霉菌[47]。这一发现的临床意义尚不明确。据报道，一例接受被米根霉菌污染的益生菌的早产儿发生了致命性胃肠道毛霉菌病；给予益生菌是为了预防坏死性小肠结肠炎[48]。(参见“新生儿坏死性小肠结肠炎的预防”，关于‘益生菌’一节)

自然灾害相关病例 — 在龙卷风、海啸和火山爆发后，曾有出现毛霉菌病病例的报道[49-53]。例如，2011年在美国密苏里州乔普林龙卷风导致的创伤性损伤患者中，发生了鱗质霉菌导致坏死性软组织感染的暴发[49]。共发现了18个疑似病例，其中13例得到了证实。其中2例为糖尿病患者，没有免疫功能受损的患者。10例患者需入住重症监护病房(intensive care unit, ICU)，5例患者死亡。

在一项对在美国密苏里州乔普林龙卷风期间受伤的患者进行的病例对照研究中，13例确诊感染的患者存在的伤口中值数为5个(范围为1-7个)；11例患者(85%)存在至少1处骨折，9例患者(69%)有钝挫伤，5例患者(38%)有穿通伤[52]。所有病例均位于龙卷风期间遭受破坏最严重的地带。多变量分析显示，感染与穿通伤[校正优势比(adjusted odds ratio, aOR) 8.8，95%CI 1.1-69.2]和伤口数量更多(每增加1个伤口aOR 2.0；95%Cl 1.2-3.2)相关。据推测，真菌是在发生创伤时被带入伤口，然后就能造成感染。全基因组测序显示鱗质霉菌分离株存在4种不同的菌株。

战争相关病例 — 据报道，在曾在阿富汗战斗中受冲击伤的美国军事人员中，有罹患侵袭性真菌感染(包括毛霉菌病)的人员[54]。从2009年6月-2010年12月共发现了37个病例，包括20例确诊病例(存在血管侵入的组织病理学证据)，4例拟诊病例(存在非血管性组织侵犯的组织病理学证据)和13例疑诊病例(真菌培养阳性，但无组织病理学证据)。所有伤害均继发于炸药爆炸，大部分伤害发生在徒步巡逻时(34例患者，92%)。所有患者均存在肢体损伤，其中29例患者(78%)在受伤时或受伤后第一次手术时下肢被截肢。36例(97%)患者需大量输血。

从31例患者(83%)的伤口中分离出了霉菌菌株；最常检出的真菌属于毛霉目(16例患者)、曲霉菌属的某些种(16例患者)和镰刀菌属的某些种(9例患者)[54]。从28%的感染伤口中分离出了多种霉菌菌株。患者需频繁进行清创术或截肢修正术，其中3例死亡病例被认为与感染有关(8%)。

临床表现

毛霉菌病的特征是菌丝侵犯血管系统导致宿主组织梗死和坏死[27]。其进展通常很快，但也有感染病程缓慢的罕见报道[55,56]。

鼻-眶-脑毛霉菌病 — 毛霉菌病最常见的临床表现是鼻-眶-脑感染，据推测，感染始于易感宿主的鼻旁窦内吸入孢子时。高血糖症(通常存在相关的代谢性酸中毒)是最常见的基础病症[5]。一项纳入179例鼻-眶-脑毛霉菌病患者的回顾性研究发现，其中126例(70%)患者有糖尿病，多数患者就诊时存在酮症酸中毒[16]。目前已有在无任何明显危险因素的情况下，发生鼻-眶-脑毛霉菌病的罕见报道[16,56-59]。

感染通常表现为急性鼻窦炎，伴发热、鼻充血、脓性鼻分泌物、头痛和鼻窦区疼痛。所有鼻窦均受累，并蔓延至邻近结构，如腭、眼眶和脑，通常在几日内迅速进展。然而，也有呈惰性病程的鼻-眶-脑毛霉菌病的报道，其进展过程持续数周[55]。

鼻窦外蔓延的标志是腭组织坏死形成腭焦痂、鼻甲破坏、鼻周肿胀、受累鼻窦和/或眼眶部位的面部皮肤出现红斑和发绀(图片 2)。在鼻黏膜、腭部或眼眶上的皮肤可能看到真菌侵犯血管后导致组织坏死形成的黑色焦痂(图片 3)[60,61]。

眼眶受累的体征包括眶周水肿、眼球突出和失明。常见面部麻木，这是由第五对脑神经感觉支梗死导致的。感染从筛窦播散至大脑额叶可导致意识混沌。从蝶窦蔓延至邻近的海绵窦可导致脑神经麻痹、海绵窦血栓形成和颈动脉受累。血源性播散至其他器官少见，除非患者存在潜在的血液系统恶性肿瘤伴中性粒细胞减少。

一篇对1970-1993年间文献中报道的208例鼻-眶-脑毛霉菌病病例进行的回顾性研究发现，症状和体征的发生率如下[62]：

发热 – 44%

鼻溃疡或坏死 – 38%

眶周或面部肿胀 – 34%

视力减退 – 30%

眼肌麻痹 – 29%

鼻窦炎 – 26%

头痛 – 25%

鼻-眶-脑毛霉菌病最常由米根霉菌导致。

肺毛霉菌病 — 肺毛霉菌病是一种迅速进展的感染，发生于细支气管及肺泡吸入孢子后(影像 1)。这可导致肺炎伴梗死和坏死，感染可蔓延至相邻结构(如纵隔和心脏)[63,64]或血行播散至其他器官[65,66]。

多数患者存在发热伴咯血(有时可为大咯血)[65,66]。最常见基础状况是血液系统恶性肿瘤、糖皮质激素或去铁胺治疗，以及实体器官移植；在糖尿病患者中，肺部感染不如鼻-眶-脑感染常见[17,65-70]。在一项纳入24例毛霉菌病合并血液系统恶性肿瘤患者的病例系列研究中，71%的患者存在肺部受累，只有1例患者存在鼻-眶-脑受累；在12例尸检病例中，7例除肺部感染外，还存在播散性疾病[23]。

胃肠道毛霉菌病 — 虽然并不常见，但食入孢子可能导致胃肠道毛霉菌病。一项纳入87例病例的回顾性研究发现，胃是最常见的受累部位(58%)，其次为结肠(32%)[71]。回肠和食管是罕见的受累部位。

胃肠道毛霉菌病患者的基础疾病有糖尿病、实体器官移植、糖皮质激素治疗、早产儿和/或婴儿营养不良[18,71-74]。患者表现为腹痛和呕血。胃肠道病变为坏死性溃疡，可导致穿孔和腹膜炎[18]。胃肠道毛霉菌病可导致肠梗死和出血性休克[75]，所有患者的预后均很差。

皮肤毛霉菌病 — 毛霉菌病致病菌引起的皮肤和软组织感染通常源于孢子侵染至真皮内。因此，皮肤毛霉菌病几乎均与创伤或伤口有关。看似无害的损伤(如静脉内导管进入的部位、蜘蛛咬伤、注射胰岛素的部位)可导致真菌进入真皮内[19,20,76-80]。感染也与受污染的创伤性伤口、医用敷料和夹板、烧伤及手术部位有关[19,20,43,49,50,52,54,76-80]。

当感染由皮肤上相对较小的伤口引起时，宿主通常存在某些基础性疾病，如糖尿病、器官移植、中性粒细胞减少、严重早产。在其他方面免疫功能正常的患者中，目前已发现严重创伤或污染的敷料引起的感染[5,80]。

上文已讨论了医疗保健相关、自然灾害相关及战争相关的毛霉菌病病例。(参见上文‘医疗保健相关病例’和‘自然灾害相关病例’和‘战争相关病例’)

皮肤毛霉菌病通常表现为单个疼痛性硬结性的蜂窝织炎区域，继而进展为深脓疱疮样病变。存在被孢子污染的开放性伤口的创伤患者，可发生迅速进展性组织坏死，提示存在缺血性梗死[19,20,50,52,54,77,79,80]。播散和深部组织受累是皮肤毛霉菌病不常见的并发症[78,80]。

肾毛霉菌病 — 目前已有单纯累及肾的毛霉菌病的报道，据推测是由真菌血症发作时播散至肾导致的。几乎所有单纯性肾毛霉菌病患者均存在真菌血症的危险因素，包括静脉内留置导管、通过静脉使用毒品或AIDS[21,22,81-83]。

肾毛霉菌病患者通常表现为腰痛和发热。可累及单侧或双侧肾。

单纯性CNS受累 — 中枢神经系统(central nervous system, CNS)毛霉菌病通常是由邻近的鼻旁窦感染导致。然而，文献中已有30多例单纯性CNS毛霉菌病的描述[22,84-88]。与肾脏受累相似，认为感染是由真菌血症发作时播散至大脑导致的。超过2/3的单纯性CNS毛霉菌病患者是静脉注射毒品者，据推测其将被真菌污染的毒品直接注射入血液中。某些单纯性CNS毛霉菌病患者除使用毒品外，还存在人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染[22,85,89]。然而，目前尚不清楚HIV感染是否是一个独立的危险因素。

多数单纯性CNS毛霉菌病患者表现为嗜睡和局灶性神经功能障碍，绝大多数存在基底节受累[84-86]。目前也有单纯额叶受累的报道[84]。

播散性疾病 — 播散性毛霉菌病很罕见，最常发生于严重免疫功能受损患者、烧伤患者、早产儿及已接受去铁胺的患者[1,5]。在上述纳入929例毛霉菌病患者的病例系列研究中，40%-50%脑或肺毛霉菌病患者中存在播散性疾病[5]。播散性毛霉菌病患者的死亡率为96%。

诊断

诊断方法 — 毛霉菌病的诊断依赖于通过组织病理学发现组织中的微生物，并经培养确诊。然而，培养经常无真菌生长，通过组织病理学识别出具有典型毛霉菌目结构的微生物可能是感染的唯一证据。在恰当的临床条件下，临床医生必须考虑到该疾病，并进行侵入性检查以便尽早做出诊断。另一方面，毛霉菌病的致病菌可以在呼吸道定植或污染培养皿，故在培养物中分离出这些真菌不一定证明感染。应根据患者的症状和体征以及基础疾病来解读培养结果，从而决定是否应该给予抗真菌治疗。

在疑似存在侵袭性真菌感染的患者中，进行血清学检查(如1,3-β-D-葡聚糖测定和曲霉菌半乳甘露聚糖测定)的频率逐渐增加。毛霉菌病的致病菌不存在这些细胞壁成分，在毛霉菌病患者中上述两种测定的结果均为阴性。(参见“Diagnosis of invasive aspergillosis”, section on ‘Beta-D-glucan assay’和“Diagnosis of invasive aspergillosis”, section on ‘Galactomannan antigen detection’)

实验性研究已证明在组织学标本中采用以聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)为基础的技术的可行性[90-92]。在一项有关确诊毛霉菌病患者的研究中，12例培养阳性的病例中有10例PCR也为阳性，其中9例患者的测序结果在菌属层面与培养结果一致[91]。在15例培养结果为阴性的病例中，PCR均为阳性，其中12例通过测序识别出了菌属。当培养结果为阴性时，这项研究中使用的PCR为基础的技术似乎有望确定毛霉菌病的诊断。

除了传统培养技术和PCR测序，基质辅助激光解吸电离飞行时间(matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight, MALDI-TOF)质谱分析可以用来识别培养标本中的致病菌种[93-95]。

鼻-眶-脑感染 — 对于高风险患者，特别是那些糖尿病和代谢性酸中毒的患者及存在鼻窦炎、精神状态改变和/或鼻或腭组织梗死表现的患者，应怀疑存在毛霉菌病。

患者应进行鼻窦内镜评估，以寻找组织坏死并获取标本。这些标本应使用荧光增白剂和银染色法染色，寻找特征性的宽大、无分隔且呈乌洛托品直角分支的菌丝。根据临床标本中特征性菌丝的存在可推定诊断，并需进行进一步评估(图片 1)。然而，当临床特征高度提示毛霉菌病时，即使未发现菌丝，临床医生也不能排除该诊断。

进一步评估包括影像学检查评估鼻窦和邻近结构(如眼和脑)的受累情况[96]。我们通常采用CT作为初始影像学检查，因为其通常可以快速获得，并且在检测骨侵蚀方面比MRI更敏感[97]。对于CT异常患者，医生应积极进行MRI检查，因为MRI可以更好地检测颅内、眶内和海绵窦受累情况。在一项纳入23例免疫功能受损且存在真菌性鼻窦炎的患者的研究中，CT的发现包括：鼻腔黏膜严重软组织水肿(鼻甲、鼻侧壁和底面，以及鼻中隔)(21例)；鼻窦黏骨膜增厚(21例)；骨糜烂(8例)；眼眶侵袭(6例)；面部软组织肿胀(5例)；翼腭窝脂肪垫增厚(2例)[98]。

肺部感染 — 由于肺毛霉菌病的临床表现与其他侵犯血管的霉菌导致的肺炎相似，故诊断很困难。从有相符临床表现的高风险患者的呼吸道分泌物培养中分离出毛霉菌病的致病菌，是开始经验性治疗的一个指征。确诊可能较为困难，因为需要证明组织中有该微生物。因为在这些病例中获取组织很困难，我们通常依靠影像学证据来支持诊断。胸片或CT扫描可能显示局灶性实变、包块、胸腔积液或多发结节[67,99]。晕轮征(结节周围磨玻璃样影)是真菌侵犯血管的特征，但也有反晕征(一个局灶性磨玻璃样影被环形实变围绕)的报道[100-102]。在免疫功能受损的宿主中，毛霉菌病似乎是引起反晕征最常见的疾病[101]。在一项纳入189例确诊或拟诊真菌性肺炎患者的回顾性研究中，37例毛霉菌病患者中的7例(19%)及132例侵袭性曲霉菌病患者中的1例(<1%)存在反晕征，20例镰刀菌病患者中没有一例存在反晕征[100]。在放射影像学中，梗死伴空洞性病变和空气新月征的证据不常见[67]。在一项纳入45例患者的病例系列研究中，下列特征是毛霉菌病的独立预测因素，有助于将其与曲霉菌病区分：同时存在鼻窦炎、CT扫描显示大于10个肺结节、胸腔积液、既往预防性使用过伏立康唑[99]。

在痰液或支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage, BAL)标本中可发现特征性的宽大无分隔菌丝，这经常是毛霉菌病的首个指示性发现[68]。然而，在一项病例系列研究中，患者生前检查时仅25%的痰液或BAL标本结果呈阳性[23]。在肺活检时也可发现存在菌丝(图片 1)。

其他综合征 — 通过对病变进行内镜活检显示存在特征性菌丝，可诊断胃肠道毛霉菌病。对于单纯性肾受累，通过经皮穿刺活检或肾切除术可确定诊断[21]。尿培养几乎都是无菌的。肾脏CT成像可见边界不清的低密度影或增强减弱区域(提示肾盂肾炎)，或是多发性小病灶(提示脓肿)。

在单纯性CNS受累中，CT扫描通常显示增强欠佳的病灶；脑脊液培养为阴性。通过受累部位活检或切除可做出诊断。

治疗

治疗方法 — 毛霉菌病的治疗包括受累组织的手术清创联合抗真菌治疗[2,28]。消除感染的易感因素(如高血糖、代谢性酸中毒、去铁胺治疗、免疫抑制剂、中性粒细胞减少)也至关重要。由于难以确诊，许多患者会因为有感染的危险因素及培养阳性和/或相符的临床症状，而接受毛霉菌病经验性治疗。

静脉给予(intravenous, IV)两性霉素B(脂质制剂)是初始治疗的首选药物[103]。泊沙康唑或艾沙康唑可用作对两性霉素B有反应患者的降阶梯治疗，也可用作对两性霉素B无反应或不能耐受患者的补救性治疗。用于补救性治疗时，应口服还是静脉泊沙康唑或艾沙康唑取决于患者的病情，是否可给予初始疗程的两性霉素B，以及患者的胃肠道是否有功能。

外科手术 — 一旦怀疑有任何类型的毛霉菌病，即应立即对受累组织进行积极的外科清创。在鼻-脑感染的情况下，清创去除所有坏死组织通常会毁损容貌，需去除腭、鼻软骨及眼眶。有报道称早期肺部感染患者通过肺叶切除术而治愈[65,66,104]。然而，很多患者存在多肺叶受累，导致无法进行手术切除。如果临床情况允许，应对单纯性软组织感染进行清创。

抗真菌药物 — 早期开始抗真菌治疗可改善毛霉菌病感染的结局。一项纳入70例血液系统恶性肿瘤合并毛霉菌病患者的回顾性研究阐明了这一点，在这项研究中，两性霉素B治疗延迟(在诊断后≥6日开始治疗)导致诊断后12周时死亡率几乎增加至2倍(83% vs 49%)[105]。

目前没有随机试验对抗真菌方案治疗毛霉菌病的疗效进行评估，因为该病很罕见。

初始治疗 — 如上所述，两性霉素B是初始治疗的首选药物；多数临床医生选用两性霉素B的脂质制剂(而不是两性霉素B的脱氧胆酸盐)，以便递送大剂量药物且肾毒性较小。两性霉素B脂质体或两性霉素B脂质体复合物的起始剂量通常为5mg/(kg·d)；为控制感染，很多临床医生会将剂量增加至高达10mg/(kg·d)。目前尚未对两性霉素B脂质制剂应当给予的总剂量进行研究。

有个案报道使用两性霉素B联合泊沙康唑或联合棘白菌素类药物。但没有令人信服的证据支持任何形式的联合治疗，主要的治疗指南也都不推荐联合疗法。

目前已显示单独使用两性霉素B脱氧胆酸盐[21,81]或联合进行肾切除术可明显治愈单纯性肾毛霉菌病[21]。如果不行肾切除术，则首选两性霉素B脱氧胆酸盐，因为两性霉素B脂质制剂不能渗入肾脏或在尿液中达到可测量的浓度。泊沙康唑或艾沙康唑用于此适应证的经验很少。在肾功能残留极少的重症患者中，或许可以采用肾切除术联合短疗程抗真菌治疗(使用两性霉素B制剂、泊沙康唑或艾沙康唑)2周。

降阶梯治疗 — 泊沙康唑和艾沙康唑是广谱唑类药物，在体外具有抗毛霉菌病致病菌的活性，有肠外制剂和口服制剂可用[106-109]。对于对两性霉素B脂质制剂有反应的患者，泊沙康唑或艾沙康唑可用作口服降阶梯治疗。我们会将两性霉素B治疗持续用至患者出现改善的征象，这通常需几周时间。

当换为口服泊沙康唑治疗时，我们倾向使用泊沙康唑迟释片(第1日：一次300mg，每12小时1次；之后一次300mg，一日1次)，如果可能，与食物同服[110]。我们不使用泊沙康唑的口服混悬剂，因其生物利用度不高且需高脂食物以便吸收。在治疗1周后，应检测泊沙康唑的血清谷浓度；我们建议目标血清谷浓度大于1μg/mL，但为治疗这种严重感染，首选更高的浓度(参见“唑类药物的药理学”，关于‘泊沙康唑’一节)。支持使用泊沙康唑治疗毛霉菌病的数据将在下文讨论。(参见下文‘补救性治疗’)

当使用艾沙康唑时，在最初48小时需使用负荷剂量。负荷剂量为200mg的口服艾沙康唑(即2颗胶囊)与372mg前体药物硫酸艾沙康唑鎓等效，应每8小时给予1次，连续给予6剂；之后在末次负荷剂量12-24小时后开始给予艾沙康唑，口服，一次200mg ，一日1次[111]。

目前尚未在随机试验中对艾沙康唑进行研究，但已在一项多中心非盲无对照研究(VITAL研究)中对其进行了评估，该研究纳入了37例已证实或拟诊为毛霉菌病的患者[112]。患者接受了口服或静脉内艾沙康唑治疗。对于原发性毛霉菌病患者，中位治疗持续时间为102日；对于顽固性霉菌病患者，中位治疗持续时间为33日；对于那些对其他抗真菌治疗不耐受的患者，中位治疗持续时间为85日。至42日时的全因死亡率为38%；对于作为初始治疗的患者，治疗结束时总体完全或部分缓解率为32%；对于对其他抗真菌药物抵抗的毛霉菌病患者的治疗，治疗结束时总体完全或部分缓解率为36%。在一项匹配的病例对照分析中，对接受艾沙康唑作为毛霉菌病初始治疗的患者与接受两性霉素B治疗的同期对照者(多数接受了脂质制剂)进行了比较，结果发现，艾沙康唑治疗组(7/21；33%)与在两性霉素B治疗后接受泊沙康唑的治疗组(13/33；39%)相比，42日的粗全因死亡率相似[112]。上述两组的加权全因死亡率也相似(33% vs 41%)。这些数据提示，艾沙康唑在治疗毛霉菌病方面具有一些临床疗效，但由于研究设计的非随机化及研究规模较小，不可能得出确定的结论。

补救性治疗 — 对于对两性霉素B治疗无反应或不能耐受的患者，我们使用泊沙康唑或艾沙康唑作为补救性治疗[110,111]。对于在出现良好反应前不得不将两性霉素B换为其他药物的患者及不能吸收口服药物的患者，应使用泊沙康唑或艾沙康唑的静脉用制剂。

泊沙康唑(静脉用和迟释制剂)的用法如下：第1日给予负荷剂量一次300mg，每12小时1次；之后给予维持剂量一次300mg，一日1次。对于存在中度或重度肾功能不全的患者[肌酐清除率(creatinine clearance, CrCl)<50mL/min]，应避免使用静脉制剂，这是因为赋形剂β-环糊精磺丁基醚钠(sulfobutylether-β-cyclodextrin, SBECD)可能在体内蓄积，除非权衡利弊后支持对患者使用该制剂。如果在肾功能受损的患者中使用该制剂，应密切监测血清肌酐值，如果出现肌酐升高，应考虑改为泊沙康唑的迟释片剂，或改为艾沙康唑的静脉用或口服制剂。对于可口服药物的患者，我们采用泊沙康唑的迟释片剂，通常与食物一同服用，而不是采用口服混悬液，因为片剂的生物利用度要好得多，并且患者更容易服用。

应给予负荷剂量200mg的艾沙康唑(与372mg的前体药物硫酸艾沙康唑鎓等效)，静脉给药或口服，每8小时1次，共给予6剂；之后改为一次200mg，静脉给药或口服，一日1次。由于艾沙康唑的静脉制剂水溶性高，并且不含SBECD赋形剂，当在肾功能受损的患者中使用静脉制剂时，不存在已知的担心顾虑。

一项补救性治疗研究显示了泊沙康唑口服混悬剂的临床疗效，该研究纳入了91例采用标准治疗失败或不能耐受标准治疗的患者[113]。泊沙康唑使60%的患者获得了完全或部分应答；21%的患者病情稳定。虽然该补救治疗研究具有局限性，但该病例系列研究支持对于标准疗法难治性毛霉菌病，使用口服泊沙康唑可能有作用。

支持使用艾沙康唑的数据已在上文讨论。(参见上文‘降阶梯治疗’)

疗程 — 如上所述，一旦取得良好的临床反应(通常需要数周)，患者即可从两性霉素B脂质体转为泊沙康唑或艾沙康唑迟释片剂进行口服降阶梯治疗。

应持续进行治疗，直至感染的症状和体征临床消退，且活动性病灶的影像学征象也消失；在可行的情况下，治疗也应持续至潜在的免疫抑制得到纠正为止[114]。疗程通常持续数月，如果免疫抑制不能得到纠正，一些患者将终生接受治疗。

不良反应 — 两性霉素B制剂、泊沙康唑及艾沙康唑的不良反应将单独详细讨论。(参见“两性霉素B的药理学”，关于‘不良反应’一节和“两性霉素B的肾毒性”和“唑类药物的药理学”，关于‘不良反应’一节和“唑类药物的药理学”，关于‘泊沙康唑’一节和“唑类药物的药理学”，关于‘艾沙康唑’一节)

其他可能的治疗

抗真菌联合治疗 — 如上文所述，没有令人信服的证据支持任何形式的抗真菌联合治疗，主要的治疗指南也都不推荐联合治疗。需要更大型的研究来确定联合治疗是否有益[115]。

虽然棘白菌素类药物(如卡泊芬净)在体外对毛霉菌病的致病菌无抗菌活性[116-118]，但米根霉菌(毛霉菌病最常见的致病菌)可表达棘白菌素类药物的靶酶，提示此类药物可能具有临床效用[119]。

一项回顾性研究纳入了101例侵袭性毛霉菌病患者，发现1995-2003年确诊的患者(这一时期5%的患者接受了两性霉素B加棘白菌素类药物联合治疗)与2004-2011年确诊的患者(这一时期31%的患者接受了两性霉素B加棘白菌素类药物联合治疗)相比，90日生存率没有差异[120]。另一项回顾性研究纳入了106例有侵袭性毛霉菌病的血液系统恶性肿瘤患者，该研究发现两性霉素B单药治疗与两性霉素B加唑类药物或加棘白菌素类药物联合治疗相比，6周死亡率没有差异[121]。

在一项纳入21例鼻-眶毛霉菌病患者和20例鼻-眶-脑毛霉菌病患者的回顾性研究中，所有6例接受两性霉素B和一种棘白菌素类药物联合治疗的患者均获得了成功结局(成功的定义是存活且无需临终关怀)；相比之下，在31例仅接受两性霉素B单药治疗的患者中，只有14例患者获得了成功结局[122]。在脑部受累的患者中，联合治疗的益处最明显：全部4例接受联合治疗的患者均存活；相比之下，在16例接受两性霉素B单药治疗的患者中，只有4例患者存活。

然而，上述观察存在几处局限性。除患者数有限外，所有患者均接受了外科清创，所以很难评估抗真菌治疗对结局的影响。此外，患者以非中性粒细胞减少者为主。这可能影响对抗真菌治疗的反应，因为当棘白菌素类药物用于治疗丝状真菌感染时，可能对宿主的中性粒细胞反应具有调节作用[123,124]。

其他抗真菌药(包括伏立康唑、氟康唑及氟胞嘧啶)对毛霉菌无效(表 1)[106]。

地拉罗司 — 铁螯合剂去铁胺可增加毛霉菌病的风险，与之相反，其他铁螯合剂(如地拉罗司和去铁酮)不能起到铁载体的作用，因此不会增加毛霉菌病的风险。在毛霉菌病小鼠模型研究中发现，这些药物实际上可能是有益的(如，改善存活并降低组织真菌负荷)[125,126]。

但地拉罗司作为毛霉菌病辅助药物的作用尚未在人体中充分研究，因此不应该使用。目前已在一些小型研究中对其可能效用进行了评估，结果不一。在一项地拉罗司联合抗真菌治疗的开放性研究中，8例患者中的7例存活[127]。在一项小型试验中，20例已确诊或拟诊毛霉菌病的患者被随机分为两组，在治疗的最初14日分别接受两性霉素B脂质体联合地拉罗司，或两性霉素B脂质体联合安慰剂[128]。在开始治疗后90日时，接受地拉罗司治疗的患者的死亡率显著高于接受安慰剂治疗的患者(82% vs 22%)。两组间报道的不良事件相似。接受地拉罗司的患者结局更差的一个可能原因是，在接受该药物的患者组中，合并血液系统恶性肿瘤、中性粒细胞减少和/或肺部受累的患者数更多；所有这些病症均与结局更差有关。为确定地拉罗司可能的益处或害处，有必要进行进一步研究。

去铁胺与毛霉菌病风险之间的关系已在上文讨论。(参见上文‘去铁胺和铁过载’)

高压氧 — 高压氧已经用于某些毛霉菌病患者，但目前尚未证实该疗法的益处[62,129,130]。

结局即使早期诊断并积极联合进行外科清创和内科治疗，毛霉菌病恢复方面的预后仍很差(表 1)。皮肤受累是一个例外，其很少播散。死亡的独立危险因素包括播散性感染、肾衰竭和小克银汉霉菌种感染，而进行外科手术和给予任何一种抗真菌药物均使结局更好[5]。

鼻-眶-脑感染 — 一项纳入208例鼻-眶-脑感染患者的回顾性研究表明，与死亡有关的最重要因素是延误诊断、存在轻偏瘫/偏瘫、双侧鼻窦受累、白血病、肾脏病、使用去铁胺治疗[62]。鼻-眶-脑毛霉菌病的总死亡率为25%-62%，感染局限于鼻窦的患者预后最好[5]。脑、海绵窦或颈动脉受累的患者预后特别差，但某些出现这些并发症的患者的感染已被治愈[131-133]。

肺毛霉菌病 — 肺毛霉菌病患者的结局比鼻-眶-脑受累的患者更差，死亡率可高达87%[5,31,65]。这可能部分是由于基础疾病以及无法大范围切除受累组织。广泛播散性毛霉菌病的死亡率达90%-100%[5]。

学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Mucormycosis”)

总结与推荐

毛霉菌病表现为多种综合征，特别是在免疫功能受损的患者及糖尿病患者中。破坏性很大的鼻-眶-脑感染和肺部感染是此类真菌导致的最主要的综合征。(参见上文‘引言’)

毛霉目真菌普遍存在于自然界，可见于腐烂植被和土壤中。在人类感染中最常见的菌属为根霉属、毛霉属、根毛霉属；而小克银汉霉属、瓶霉属和鱗质霉属较少引起感染。(参见上文‘真菌学’)

去铁胺可螯合铁和铝，通过促进毛霉菌的生长和增强其致病性可增加毛霉菌病的风险。去铁胺-铁螯合物(称为铁胺)是根霉菌的铁载体，可促进真菌对铁的摄取，刺激真菌生长并导致其侵入组织。(参见上文‘去铁胺和铁过载’)

毛霉菌病的特征是菌丝侵犯血管导致宿主组织梗死和坏死。毛霉菌病最常见的临床表现是鼻-眶-脑感染，据推测感染始于易感宿主将真菌孢子吸入鼻旁窦内。(参见上文‘临床表现’和‘鼻-眶-脑毛霉菌病’)

肺毛霉菌病是一种迅速进展的感染，发生于细支气管及肺泡内吸入孢子后。这可导致肺炎伴梗死及坏死，感染可蔓延至相邻组织(如纵隔和心脏)或通过血行播散至其他器官。毛霉菌病也可导致胃肠道、皮肤、肾脏疾病及播散性疾病。(参见上文‘肺毛霉菌病’和‘临床表现’)

毛霉菌病的诊断依赖于通过组织病理学发现组织中的微生物，并经培养确诊。然而，培养经常无真菌生长，通过组织病理学识别出具有毛霉目典型结构的微生物可能是感染的唯一证据。在恰当的临床条件下，临床医生必须考虑到该疾病，并进行侵入性检查以尽早做出诊断。当组织病理学为阳性但培养结果为阴性时，聚合酶链反应(PCR)测序可能有助于识别致病菌种。(参见上文‘诊断’)

毛霉菌病的治疗包括受累组织的外科清创联合抗真菌治疗。一旦怀疑鼻-眶-脑毛霉菌病，应对受累组织进行积极的外科清创。去除感染的易感因素(如高血糖、代谢性酸中毒、去铁胺治疗及中性粒细胞减少)也至关重要。(参见上文‘治疗’和‘外科手术’)

毛霉菌病初始治疗的首选药物是两性霉素B脂质体。两性霉素B脂质体或两性霉素B脂质体复合物的常用起始剂量为5mg/(kg·d)；为了控制感染，很多临床医生会将剂量增加至高达10mg/(kg·d)。(参见上文‘初始治疗’)

对于对两性霉素B脂质体有反应的患者，泊沙康唑或艾沙康唑可用作口服降阶梯治疗。我们将两性霉素B治疗持续用至患者出现改善的征象，这通常需几周时间。当换为泊沙康唑口服时，我们倾向于使用泊沙康唑迟释片(第1日，一次300mg，每12小时1次；之后一次300mg，一日1次)，与食物同服。我们不使用泊沙康唑的口服混悬剂，因其生物利用度不高且需高脂食物以便吸收。负荷剂量200mg的口服艾沙康唑(即2颗胶囊)与372mg的硫酸艾沙康唑鎓等效，应每8小时给予1次，共给予6剂；在末次负荷剂量后12-24小时开始改为口服一次200mg，一日1次。(参见上文‘降阶梯治疗’)

对于对两性霉素B无反应或不能耐受两性霉素B的患者，我们使用静脉用泊沙康唑或艾沙康唑作为补救性疗法。静脉用泊沙康唑治疗首日应给予负荷剂量一次300mg，静脉给药，每12小时1次；之后给予维持剂量一次300mg，一日1次。对于中度或重度肾功能不全患者[肌酐清除率(CrCl)<50mL/min]，由于使用静脉制剂可能导致蓄积环糊精赋形剂，故应避免使用。对于可口服药物的患者，我们使用泊沙康唑迟释片。第1日的剂量为一次300mg，每12小时1次；之后为一次300mg，一日1次，如果可能，与食物同服。应给予负荷剂量200mg的艾沙康唑(与372mg的前体药物硫酸艾沙康唑鎓等效)，静脉或口服给药，每8小时1次，共给予6剂；之后改为一次200mg，静脉或口服给药，一日1次。(参见上文‘补救性治疗’)

鼻-眶-脑毛霉菌病的总死亡率为25%-62%，感染局限于鼻窦的患者预后最好。脑、海绵窦或颈动脉受累的患者预后特别差，但某些出现这些并发症的患者的感染已被治愈。肺毛霉菌病患者的结局比鼻-眶-脑受累的患者更差，死亡率可高达87%。(参见上文‘结局’)