导语：2020年06月05日，来自美国国家癌症研究所的Mark Roschewski等在Science Immunology上发表了题为“Oncometabolites suppress DNA repair by disrupting local chromatin signalling”的研究文章，该研究通过临床实验揭示了BTK抑制剂acalabrutinib可以缓解新冠肺炎重度患者体内巨噬细胞介导的过度炎症反应，从而改善患者状况。Acalabrutinib治疗后，额外供氧组有8/11 (72.7%)的患者恢复室内空气呼吸；机械通气组有4/8 (50%)的患者拔管，2/8 (25%)的患者恢复室内空气呼吸。体外实验也表明来自重度COVID-19患者血液单核细胞中BTK活性显著提高。因此，该研究提示通过BTK抑制剂acalabrutinib靶向COVID-19患者的过度炎症反应可能是一种治疗策略，且推动了国际随机对照临床试验进行验证。
背景：
COVID-19是一种全新的由单链RNA病毒SARS-CoV-2导致的大流行性疾病。临床表现异质性较大：有的表现为轻微的呼吸性疾病；有的表现为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），死亡率高。COVID-19患者被报道能够表现出双阶段性：先改善；随后恶化（迟发性、增强性免疫激活）。
病毒诱导的过度炎症反应被认为是ARDS的主要致病机理，该过程主要有肺部巨噬细胞、树突状细胞和/或中性粒细胞参与。在COVID-19患者中，也确实出现了高水平的炎症因子和趋化因子（IL-1β, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, and MIP-1α），ICU中的COVID-19患者甚至有更高水平的这些因子。COVID-19患者的这一过度炎症反应的临床特征与巨噬细胞激活综合症类似，提示靶向固有免疫系统可能是一种有效的COVID-19治疗策略。
BTK对固有免疫很重要，BTK缺陷小鼠无法控制曲霉菌感染，而曲霉菌通常由单核/巨噬细胞和中性粒细胞清除。这提示抑制BTK可以调节巨噬细胞导致的炎症反应。此外，BTK对于炎症小体NLRP3的激活也很重要，进而导致IL-1b的成熟和分泌。而且，在小鼠流感模型中，BTK的抑制能够降低炎症介导因子的下调，并恢复小鼠的致死性急性肺损伤。这更进一步提示抑制BTK能够缓和病毒诱导的过渡炎症反应造成的肺损伤。
关键科学问题：
BTK依赖的巨噬细胞信号失调在SARS-CoV-2感染致病过程中是否很重要？
高度特异性的BTK抑制剂acalabrutinib是否能用于COVID-19的治疗？
结果：
Fig.1 COVID-19重症患者中BTK依赖的过度炎症反应模型。
Fig.2 Acalabrutinib治疗的插管患者的临床特征及炎症marker的变化。
Fig.3 Acalabrutinib治疗的机械通气患者的临床特征及炎症marker的变化。
Fig.4 肺功能及Acalabrutinib治疗后的炎症反应间的相关性。
Fig.5 COVID-19患者中BTK的激活及IL-6的产生。
讨论：
该研究中临床试验的患者数量有限，且缺乏对照组，因而可能导致Acalabrutinib的有效性及安全性评估不准确。
BTK抑制剂调节COVID-19免疫病理的机制需要更全面的研究，包括使用临床前的模型，以及患者治疗前和治疗过程中更加详尽的免疫特征数据。
最优的BTK抑制剂？
BTK也对中性粒细胞、巨核细胞和血小板有信号调控作用，它们对COVID-19的免疫病理也可能有贡献，所以，使用BTK抑制剂时也需要对它们进行检测。
感染时，固有免疫记忆的存在对炎症反应有增强效果，因此，SARS-CoV-2感染时是否会恶化COVID-19患者的合并症，以及BTK抑制剂能否预防这一效果仍有待探究。
通讯作者：
Wyndham Wilson
Wyndham Wilson, M.D., Ph.D.
Senior Investigator，Lymphoid Malignancies Branch, National Cancer Institute, Bethesda。
主要经历：
1975：B.A. and M.S. in biology，Stanford University；
1981：Ph.D. in neurobiology and M.D.，Stanford；
1984：residency training，internal medicine at Stanford；
1984 to 1987：clinical associate in the Medicine Branch, NCI；
1988 to 1995：special assistant to the director, Division of Cancer Treatment, NCI；
1995：former Medicine Branch，senior oncologist.
主要研究：
Clinical Treatment Strategies and Biology of Lymphomas
strategies to reverse drug resistance;
schedule dependence of cytotoxic agents and dose intensity;
development of novel agents, with a focus on T cell toxins;
identification of clinical mechanisms of drug resistance.
