当初，桓玄在荆州的时候，行为极其蛮横霸道，殷仲堪的一些亲信党羽都曾劝说殷仲堪杀掉他，殷仲堪没有听。等到在寻阳结盟立誓的时候，又因为桓玄的名声与地位，被推举成为盟主，桓玄因此更加骄矜倨傲、目空一切。
杨佺期为人骄傲彪悍，常常以自己的出身为傲，桓玄却只是把他当做出身寒微的人士来对待，杨佺期非常愤恨，暗地里多次向殷仲堪说，桓玄终有一天会成为祸患，请求在盟誓的神坛上袭杀桓玄。
殷仲堪忌惮杨佺期兄弟的勇猛刚健，担心杀掉桓玄后，更没有人能牵制他们，于是苦苦相劝，制止他那样做，他们就这样各怀心思地回到了自己的镇守之地。
桓玄知道杨佺期有杀害自己的计划，暗中也有消灭杨佺期的打算，于是，他驻扎在夏口，召卞范之为自己的谋士，当时，朝廷的诏书中唯独没有赦免庾楷，桓玄为了安抚庾楷，将他任命为武昌太守。
雍州刺史郗恢一直拥护朝廷，抗拒殷仲堪的部队，那时的桓玄还没有当上江州刺史，所以现在，他打算夺取郗恢的雍州，而让郗恢去当广州刺史。
郗恢听说后很害怕，询问手下人有什么办法，大家都说：“如果是杨佺期前来，我们谁敢不同心尽力地去抵抗，但如果是桓玄来，恐怕我们是很难成为他的对手的。”
不久，郗恢听说朝廷是派杨佺期来代替自己，于是他和部将商议组织兵力准备全力抵抗他。杨佺期听说了这个消息，便将计就计，宣称是桓玄要从沔水向西开进路过这里，让杨佺期做他的先头部队。
郗恢的手下信以为真，望风而逃，郗恢也请求投降。杨佺期进入官府，把郗恢释放了，让他回都城，郗恢一家人刚走到杨口，殷仲堪就暗地里派人杀了他和他的四个儿子，然后推说是附近的一群强盗所杀。
会稽王司马道子身体患病，而且又嗜酒如命，没有一天不是喝得酩酊大醉。他的嫡长子司马元显知道他在朝廷已经没有声望，于是暗地里安排，让朝廷解除了司马道子的司徒、扬州刺史职务，由司马德文担任司徒，自己来担任扬州刺史。
司马道子清醒后知道了这件事，暴跳如雷，但也无能为力。司马元显把张法顺当做自己的谋士，并且大量地启用亲信，树立党羽，朝廷中的显贵都很畏惧他。
司马元显生性严酷刻薄，随意处置人的生死。他下令征召那些解除奴户身份的人，把他们迁移到京师去居住，作为后备兵源，忧愁笼罩在广大的土地上，百姓们都深感痛苦。
孙泰出身于琅琊孙氏，祖上是八王之乱时赵王司马伦的谋士孙秀，世代信奉五斗米道，他的家族在东晋属于次等士族。孙泰向杜子恭学习秘术，杜子恭死后，孙泰继任五斗米道教主，当地人都很信奉他。
左仆射王珣很讨厌他，把孙泰流放到了广州，当时的广州刺史王雅却把孙泰推荐给孝武帝，说孙泰知道修身养性、长生不老的药方。于是，孝武帝把孙泰从广州征召回京，并逐渐升官做到了新安太守。
孙泰估计晋朝的气数就要结束，他假借王恭兴兵引起战乱，以讨伐王恭为名义，大量收集征召士兵部众，聚敛财富无数，三吴地区的居民，大多数都依附了他。
有些见识的人都担忧他会制造动乱，但因为司马元显与他关系密切，没有人敢说。会稽内史谢輶揭发了他的阴谋，司马道子让司马元显把他诱骗来以后，杀掉了他，同时杀了他的六个儿子。
孙泰的侄儿孙恩逃入东海躲藏在一个小岛上，愚昧的百姓还以为孙泰是金蝉脱壳掉了一层壳，而真人并没有死，因此纷纷到海中去为孙恩送粮食等资助，孙恩于是又聚合了一百多名亡命之徒，谋划复仇。
孙恩率领着他的跟随者们，从海岛上登陆，杀死了上虞令，进而对会稽发起了猛攻。
会稽内史王凝之，是王羲之的儿子，世代信奉天师道，他既不出兵也不设防戒备，只是每天在道堂磕头念咒。手下官员请求派兵出城讨伐孙恩，王凝之说：“我已经请来了得道的大仙，借来了鬼兵把守各个险要关卡，每个地方都有几万鬼兵，盗贼不值得担忧。”
等到孙恩的兵马越来越近，王凝之才允许发兵抵抗，可是孙恩的大军已经到了郡城之下。孙恩攻克了会稽城，王凝之想要逃出城去，被孙恩抓住杀了，同时还杀了他几个儿子。
王凝之的妻子谢道韫，是谢安的侄女，被后世文人墨客津津乐道的“咏絮之才”说的就是她的故事。她目睹丈夫和儿女蒙难的惨状，手持兵器带着家中女眷奋起杀敌，但终因寡不敌众被俘，此时只剩下她和怀中抱着的只有三岁的外孙刘涛。
谢道韫对着孙恩厉声喝道：“大人们的事，跟孩子无关，要杀他，就先杀我。”孙恩此前早就听说过谢道韫是一位才华出众的女子，又见她如此毫不畏惧，顿生仰慕之情，非但没有杀死她的外孙，还派人将他们送回会稽。从此，谢道韫寡居会稽，足不出户过着平静的隐士生活。
谢安的侄子谢邈、谢冲都被孙恩的部队杀死。此时的三吴一带过太平日子已经很久，百姓们都不善于打仗，听见一点风声便都奔逃溃散。
孙恩于是顺利占据了会稽，自称征东将军，百姓中如果有不跟随他的人，就连婴孩一起杀掉，因此，民众死在他刀下的有十分之七八。他甚至把一些县令的尸体剁成肉酱，命令他们自己的妻子儿女吃下去，如果拒绝吃，便被直接分尸。
随后，孙恩向晋安帝上表，历数会稽王司马道子和他的嫡长子司马元显的罪状，请求杀掉他们。
东晋自称晋安帝即位以来，朝内朝外都是变乱丛生，石头城以南的地区是被荆州、江州所占据，以西的地区又全都归豫州所专有，京口地区以及长江以北都是刘牢之及其女婿高雅之所控制的地盘。朝廷政令所能到达、通行的地方，只有三吴这一小片地域。
孙恩作乱之后，三吴的八郡又都被孙恩攻占，京畿几个县，也盗贼祸乱四起，孙恩的党羽也有潜伏在建康城中的人，因此人们心情恐惧，担心还会发生什么意想不到的变乱，朝廷只好宣布全国戒严，任命司马元显为中军将军、徐州刺史谢琰（谢安次子）监吴兴、义兴等郡军事，来讨伐孙恩。刘牢之也出动军队征讨孙恩，向朝廷呈上奏章后立即就出发了。
