Nat Comm | MAPK4被确定为三阴性乳腺癌的潜在靶点

原创 图灵基因 图灵基因 2022-01-16 07:03

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越来越多的科学证据支持MAPK4酶参与癌症生长和对某些疗法的耐药性，贝勒医学院的一个团队领导的科学家现在报告说，MAPK4可能在三阴性乳腺癌（TNBC）中发挥重要作用。

通过分析公共基因组数据集，研究人员发现TNBC的一个大的子集表达显著水平的MAPK4。他们的研究表明，在动物模型中，消除MAPK4会降低人类TNBC细胞的生长，并使细胞对阻断PI3K（一种已知的促进肿瘤生长的信号通路）的治疗敏感。研究人员表示，他们的发现支持进一步的研究，评估在TNBC中靶向MAPK4可能提供更好治疗的潜力。

“在这项工作中，我们结合了我实验室的两个长期兴趣：研究MAPK4在人类癌症中的作用以及更好地了解乳腺癌，这是世界上最常见的癌症。”贝勒Dan L.Duncan综合癌症中心成员、分子和细胞生物学助理教授Feng Yang博士说，“特别是，这项研究侧重于TNBC，这是一种最难治疗的乳腺癌亚型。”Yang是该团队发表在《Nature Communications》上的论文的通讯作者，该论文的标题为“MAPK4 promotes triple negative breast cancer growth and reduces tumor sensitivity to PI3K blockade”。

作者在论文中指出，大约15-20%的乳腺癌（BCa）是TNBC，这是一种治疗选择有限的毁灭性疾病。他们指出，PI3K/PTEN信号通路的异常在TNBC中很常见，但PI3K抑制对TNBC的治疗效果有限，导致这种缺乏疗效的机制仍不清楚。

在他们报告的研究中，Yang及其同事首先分析了癌症基因组图谱数据集中817例人类乳腺癌的基因表达谱，包括各种乳腺癌亚型。他们发现在30%或更多的基底样乳腺癌亚型中MAPK4表达升高，其中70%-80%为TNBC。

此外，该团队还分析了来自贝勒癌症中心的乳腺癌患者来源的异种移植物（PDX）中MAPK4的表达，其中大部分是TNBC。PDX是一种人类癌症的动物模型，能很好地再现人类的状况。在大部分TNBC PDX肿瘤中，Yang和他的同事们还发现了MAPK4的高表达。“总而言之，这些数据支持MAPK4在TNBC/基底细胞（如BCa）的一个大子集中显著表达。”他们写道。

“我们实验室先前的研究表明，MAPK4可以在其他癌症类型中发挥促进癌症的作用，例如前列腺癌。”研究人员说，“发现在TNBC的一个重要亚群中MAPK4水平升高，这促使我们研究MAPK4是否也可能导致TNBC。”

在七种不同的人类TNBC细胞系中，一些表达较高水平的MAPK4，另一些表达较低水平的MAPK4，研究小组操纵了MAPK4基因的表达水平。在通过敲低或敲除方法消除MAPK4后，细胞的生长显著降低，表明MAPK4在TNBC中起作用。研究人员还提高了低表达TNBC中MAPK4的水平，从而促进了细胞生长。总之，这些发现支持MAPK4在TNBC生长中的作用。

Yang和他的合作者接下来更深入地研究了MAPK4在TNBC中的促癌作用背后的机制。“我们之前发现 MAPK4 通过在细胞中激活一种称为 AKT 的促癌信号通路来促进其他癌症类型的生长。”Yang说。正如作者所说，“我们最近报道说，MAPK4是一种关键的致癌激酶，它通过独立于PI3K/PDK1的AKT/mTOR的非规范激活来促进癌症。”Yang继续说道，“我们在这里表明，TNBC也是如此。”

TNBC可以通过两种独立的机制激活AKT：一个由MAPK4介导，另一个由另一种称为PI3K的酶介导，如前所述。“我们知道PI3K通路的改变在TNBC中很常见，但PI3K抑制剂的治疗效果有限。”Yang说，“在这里，我们提供了一种可以解释抑制剂缺乏疗效的机制。”

研究小组提出，抑制PI3K将使细胞有可能通过MAPK4激活AKT，从而继续生长。研究人员证实了这一观点，他们发现敲除MAPK4会导致细胞对PI3K抑制剂敏感并减少癌症生长，同时，在低表达TNBC中过度表达MAPK4使细胞能够抵抗PI3K抑制剂的作用并继续生长。作者总结道，“我们目前的数据进一步证实了AKT激活在介导MAPK4活性促进TNBC生长中的不可或缺的作用……总而言之，我们得出结论，MAPK4高表达定义了对MAPK4阻断有反应的TNBC的一个大子集或亚型。在TNBC的这个子集/亚型中靶向MAPK4既可以抑制生长，也可以使肿瘤对PI3K阻断敏感。”

作者建议，他们的数据将MAPK4定义为“真正的致癌基因”，并表明MAPK4高亚型可能代表TNBC的一种独特亚型，该亚型对MAPK4抑制敏感。“尽管目前还没有确定的特异性MAPK4抑制剂，但目前的结果为其发展提供了进一步的动力，并为今后的研究提供了批判性的证据，以检验其作为单一疗法或与化疗或放疗联合治疗MAPK4高TNBC的疗效。”

“总而言之，我们的研究结果表明，基于MAPK4表达的TNBC有一个新的治疗机会，可能包括联合使用抑制剂来帮助控制癌症生长。”研究人员说，“未来的研究将有助于澄清这一观点。”正如作者进一步总结的那样，“评估MAPK4的表达/活性是否在获得PI3K抑制抗性的TNBC中被诱导，以及靶向MAPK4是否能够克服这种获得性抗性也将很有趣。”