HRD评分体系背景与概述
HRD：DNA同源重组缺陷
- DNA同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）是DNA双链损伤的重要修复方式。HRR是一条涉及到多个步骤的复杂的信号通路，其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就会引起HRR功能异常（Homologous Recombination Deficiency, HRD）。另外，其它HRR相关基因，如 PALB2, CDK12，RAD51, CHEK2, ATM等发生突变、或BRCA1基因启动子发生甲基化、以及其他暂未明确的原因，都会引起HRD，导致基因组不稳定。
HRD相关现象
- HRD可致“基因组疤痕”现象(genomic scars),包括基因组杂合性缺失(Loss of Heterozygosity，LOH)、端粒等位基因不平衡(Telomeric Allelic Imbalance，TAI)、大片段迁移(Large-scale state Transition, LST)等。
- 目前公认的、证据最全的HRD生物标记物是胚系BRCA1/2致病突变(gBRCA1/2)。
- Turner和Ashworth等学者提出“BRCAness”的概念，描述无BRCA突变，但具有和BRCA突变肿瘤类似表型的HRD。
- 有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤细胞对铂类药物或PARP抑制剂更敏感，如奥拉帕利。FDA已批准Myriad的胚系BRCA1/2检测来指导卵巢癌的靶向治疗（奥拉帕尼）。
HRD相关基因检测
- 只检测BRCA1/2基因会存在HRD漏检的问题（漏检约30%的HRD阳性患者），因为启动子甲基化会引起BRCA基因失活，其他的HRR基因突变以及其他原因也会引起HRD。携带胚系或体系HRR相关基因突变的患者和铂类治疗敏感性以及良好的预后高度相关。
- HRD的检测需要综合BRCA1/2和其他HRR相关基因的检测，以更有效地筛选铂类/PARPi适用人群。
- HRR gene Panel：原理是通过高通量测序平台对HRR相关基因进行检测。有研究显示，通过HRR gene panel检测，可以检测出大约30%的HRR基因突变。缺点是只能检测已知的HRR突变，仍然会漏检未知原因，表观修饰的HRD患者仅能检测出30%左右。此外不是所有的HRR基因突变都会对PARP抑制剂有提示作用，需要纳入哪些HRR相关基因缺乏公认标准。
- 基因组疤痕检测：FDA获批的Myriad’s myChoice HRD三种染色体异常来评估，包括LOH（基因组杂合性缺失，Loss ofHeteroygosity）、TAI（端粒等位基因不平衡，Telomeric Allelic Imbalance）、LST（大片端迁移，Large-scale state Transition ），分值≥42分或BRCA突变者定义为HRD阳性。另外还有FoundationFocus CDxBRCA LOH；FoundationOne CDx（FDA批准）。
HRD检测算法
- HRD-LOH（数量）：
- 长于15Mb
- 短于整个染色体的LOH区域
- HRD-TAI（数量）：
- 延长至亚端粒之一
- 不穿过着丝粒
- 大于11Mb的等位基因不平衡区域
- HRD-LST（数量）：
- 筛除短于3MB区域
- 长于10Mb区域之间的染色体断点数
肿瘤“近二倍体”“近四倍体”引入不同HRD-LST标准：
LSTm=LST-KP
p为ploidy（倍），k为常数（最佳分离常数k=15.5）
Logistic回归模型中的线性组合HRD评分预测：
* HRD score=A*HRD-LOH+B*HRD-TAI+C*HRD-LST
* 综合HRD得分使用LOH/TAI/LST算术平均数：HRD score=(HRD-LOH+HRD-TAI+HRD-LST)/3
* 其他文献计算方法：HRD=LOH+TAI+LST（未加权）
