PNAS | 非编码RNA促炎症基因表达导致细胞衰老和癌症
原创 图灵基因 图灵基因 今天
收录于话题#前沿分子生物学机制
日本癌症研究基金会 (JFCR) 的科学家们发现，源自着丝粒周围重复元素的非编码RNA (ncRNA) 可以在衰老和癌症过程中激发炎症基因表达。通常，在年轻细胞中，这些元素被CCCTC结合因子（CTCF）沉默。然而，在衰老细胞中，源自这些元素的ncRNA直接损害了CTCF的DNA结合。这种CTCF干扰增加了染色质的可及性，并激活了炎症基因的转录，促进了衰老相关的分泌表型 (SASP)。
衰老是一种由多种压力因素（即衰老、肥胖、辐射和化疗）引起的基本不可逆的细胞周期停滞状态。衰老过程中体内积累的衰老细胞通过产生促炎蛋白与周围组织交流，产生SASP，发挥多种生理和病理作用。在老年人中，炎症性SASP因子会促进许多与年龄相关的疾病，包括癌症。因此，阐明SASP的调节机制对于开发新的预防和治疗策略以对抗年龄相关癌症至关重要。
JFCR研究人员发现的调控机制在发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences USA》上的一篇文章（“Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer”）中有详细说明。这篇文章报道了在细胞衰老中，着丝粒周围的ncRNA通过小的细胞外囊泡 (EV) 转移到周围的细胞中，并作为致瘤性SASP因子发挥作用。
文章作者写道：“由于CTCF阻断了年轻细胞中着丝粒周围ncRNA的表达，细胞衰老过程中CTCF的下调触发了ncRNA和SASP相关炎症基因表达的上调。在这项研究中，我们发现着丝粒周围的ncRNA通过抑制CTCF引起染色体改变，以细胞自主和非细胞自主的方式导致SASP样炎症反应，从而可能导致衰老过程中的肿瘤发生风险。”
为了获得这些发现，JFCR研究人员利用下一代测序技术分析全基因组染色质相互作用和基因表达。研究人员重点研究了一个名为人类卫星II（hSATII）的基因组区域，该区域包含着丝粒周围重复序列。这些在正常细胞中表观遗传沉默的区域在衰老细胞中表现出明显的开放状态。
此外，JFCR研究人员观察到，在细胞衰老过程中，非编码RNA（hSATII RNA）的表达显著上调。进一步的分析显示，hSATII RNA通过CTCF的功能损伤扰乱了一些SASP基因区域的染色质相互作用，从而上调了SASP样炎症基因的表达，这对于维持基因组完整性很重要。
“有趣的是，来自衰老细胞的小EV中hSATII RNA的含量高于来自增殖细胞的小EV。”文章作者指出，“因此，我们的数据表明，来自衰老基质细胞的hSATII RNA通过小EV转移到周围细胞中，并在肿瘤微环境中作为SASP样炎症因子发挥作用。”
此外，研究人员发现，在原发性结肠癌患者手术标本的癌细胞中，hSATII RNA的检测率很高。引人注目的是，肿瘤相关成纤维细胞中hSATII RNA阳性细胞的数量明显高于正常基质组织中的成纤维细胞。
“这些发现突出了hSATII RNA的新作用，它通过分泌SASP样炎症因子和小EV以非细胞自主的方式支持肿瘤的发展。”JFCR的科学家们总结道，“了解这一分子机制有助于未来针对年龄相关疾病制定新的预防和治疗策略。”
