在20世纪70年代的日本，有一屋子披头士的CD，是让和久浩介引以为傲的一笔“财富”。他喜欢躺在自己的房间里，用CD机听Beatles的 Yesterday，可是从客厅传来的父母的吵架声，破坏了音乐的和谐。几天前，父亲告诉他家里欠下了巨款，需要外出躲债。为了筹措路费，就连音响也会被卖掉。从那天起，浩介每天都觉得呆在家里很闷，他并不想和父母一起逃走，但是不走又有什么办法呢，于是他只能把自己关在房间里默默叹息。
未婚先孕的川边绿，孩子的父亲是有妇之夫。川边绿在超市打工，勉强维持生计，孩子的父亲不会出钱抚养幼儿，生下孩子可能会让母子的生活都落入深渊，但是将孩子打掉，对她来说也是非常困难的选择。
想参加奥运的北泽静子，为了入选奥运代表队刻苦训练。可是在最后的冲刺阶段，她的教练，也是她的男朋友，得了重病，只有几个月的生命。她想放弃备战，陪男朋友走完人生最后一段路，但她知道男朋友不会答应，因为参加奥运是他们两人共同的梦想。
在东京追逐音乐梦想的松岗克朗，漂泊三年，依旧是一个酒吧歌手。客人们只喜欢他唱明星的歌，对他的原创歌曲并不感冒。而祖母的突然去世，让他时隔三年回到了自己的家乡。家里的妹妹告诉他，年迈的父亲经营家里的鱼店有些力不从心了。坐在自己的卧室里，他不知道应该追逐遥不可及的音乐梦想，还是应该实际一些挑起家里的重担。
白天打工的小姑娘武藤晴美，因为薪水微薄，选择在夜场陪酒补贴家用。在上班的地方，有一位客人经常光顾她的生意，这位客人提出可以出钱帮她开餐厅，条件是做他的情人。含辛茹苦抚养她长大的养父母年事已高，生活艰难，她非常想多赚钱，让父母安享晚年。
翔太和两个在丸光园孤儿院一起长大的伙伴，听说丸光园要被一个女老板改成汽车旅馆。气愤不已的三人绑架了女老板，并抢走了她的挎包，怕被警察抓住的他们，躲进了一间久未开门的杂货店。
他们一脚踏入满是灰尘的商店时，也进入了32年前的旧时光。
32年前，杂货店老板因为老板去世，为了排解孤独，也希望在别人遇到烦恼时提供一些帮忙。他让人们在晚上用书信的方式把烦恼投递到杂货店，他会在第二天把自己的建议贴在杂货店的门口。这些烦恼大多充满童趣，比如一个小学生写，如何保证考试能考到100分呢？
直到有一天，书信的内容变得严肃了起来，写信的孩子告诉浪矢雄治，父母要带他出门躲债，他却并不想走，不知如何是好，于是写信求助。这一次，老板没有把建议贴出来，而是把回信放在了门口的牛奶箱中。
从这封来信开始，浪矢雄治收到了越来越多严肃的来信，书信的作者大多都遇到了让他们难以抉择的事情。他孜孜不倦地坚持了十年不间断地回信，直到有一天他也遇到了难以抉择的事。儿子要接他到身边一起生活，因为老伴去世后，浪矢雄治需要儿女的照顾了。而这也意味着，他再也没办法为人解忧了。考虑再三，他决定听从儿子的话，搬家。
搬家后没多久，浪矢雄治就因病住院。在医院的报纸上，他看到了一条新闻，一名年轻女子带着婴儿，开车坠河自杀。遇难者的名字让他联想到几个月前他收到的那封信，一个未婚先孕的准妈妈，犹豫要不要生下需要自己独自抚养的孩子。这件事情，让雄治陷入了思考，那些写信的人，最后是否听从了我的建议，是否过的好？
他给自己的儿子留下了一封信，希望自己的儿子在日后把消息公布出去：32年后的某一天，浪矢解忧杂货店会复活一夜，欢迎曾经来信的朋友，写信告诉他收到浪矢回复后发生的事情。
正是在复活的这一夜，翔太三人组进入了杂货店。他们阴差阳错地收到了来自1979预备奥运选手北泽静子的信，三人组回复她，日本会抵制1980奥运，让女孩陪伴自己男朋友走完了最后一程；他们听到了松岗克朗的音乐，知道这首曲子背后的故事，便鼓励年轻人继续自己的音乐梦想；最神奇的就是，他们用上帝视角挽救了差点进入迷途的晴美，为她预测了楼市的上涨，经济泡沫的破裂以及互联网的发展。
可是他们没想到，他们帮助过的晴美，就是那个被他们绑架的女老板。东野圭吾用跨越时空五个章节编织了一个“解忧杂货店之环”，在故事谜底解开之时，也让翔太他们明白了女老板的真实意图，找到了属于自我的生活态度。
