Cancer Cell | 小细胞肺癌分子图谱揭示干细胞样亚群与预后高度相关

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Memorial Sloan Kettering癌症中心的科学家们发表了一份小细胞肺癌的分子图谱，揭示了一种不寻常的细胞类型，可以解释为什么它如此具有侵袭性。

“我们发现的最令人兴奋的事情是这些肿瘤中罕见的干细胞样细胞群，它们与患者的预后密切相关。”MSK医学博士、该肺癌项目的共同领导者Charles Rubin解释道，“它们在肿瘤中含量越高，预后越差。”

不仅如此，这些干细胞样细胞还具有转移特性，研究人员在许多不同的SCLC肿瘤中发现了它们。

“这是一个巨大的惊喜。”MSK计算生物学家、人类肿瘤图谱网络（HTAN）的首席研究员、肺癌图谱项目的共同领导者Dana Pe'er博士说，“这增加了一种可能性，即这一小部分细胞可能会推动肿瘤的转移行为。”

小细胞肺癌是最致命的癌症之一。它往往会较早且快速地转移；三分之二的病例在确诊时已经发生转移。化疗不是很有效。

该团队希望其发表在《Cancer Cell》上的新闻图谱（“Signatures of plasticity, metastasis, and immunosuppression in an atlas of human small cell lung cancer”）能够改善对该疾病患者的护理。

“小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性恶性肿瘤，包括由ASCL1、NEUROD1和POU2F3的差异表达定义的亚型（分别为SCLC-A、-N和-P）。为了确定不同亚型肿瘤及其相关微环境的异质性，我们对21个人类生物样本中的155098个转录组进行了测序，其中包括54523个SCLC转录组。我们观察到，在典型亚型、中间亚型和混合亚型的驱动下，SCLC中的肿瘤多样性高于肺腺癌。”研究人员写道。

“我们发现一种PLCG2高的SCLC表型，具有干细胞样、易转移的特征，可在亚型中复发，并且预测总体生存率更差。SCLC表现出比肺腺癌更大的免疫隔离和更少的免疫浸润，并且SCLC-N比SCLC-A表现出更少的免疫浸润和更严重的T细胞功能障碍。”

“我们在SCLC肿瘤中发现了促纤维化、免疫抑制性单核细胞/巨噬细胞群，这与复发性、高PLCG2亚群特别相关。”

Rudin是一位在小细胞肺癌方面具有特定疾病专业知识的临床医生，以及像Pe'er和她的团队这样的计算生物学家，他表示，构建该图谱需要两个具有不同专业领域的团队进行多年的合作。

Rudin指出，论文中有四位第一作者，这证明了完成这样一项研究所需要的技能是多样的。共同第一作者分别是Joseph Chan、Alvaro Quintanal-Villalonga、Vianne Ran Gao和Yubin Xie。

Sloan Kettering研究所计算和系统生物学项目的主席Pe’er在计算方面处于领先地位。她是单细胞RNA seq（scRNAseq）方面的专家，这使科学家能够获得哪些基因在数百个细胞中同时启动的详细图像。

通过将scRNAseq应用于从MSK患者身上获取的SCLC肿瘤标本，Pe'er和她的团队能够发现这种罕见的干细胞样细胞群潜伏在周围肿瘤的细胞中，就像大海捞针一样。

“我们永远无法通过批量测序发现这些细胞。”她说，“我们真的需要单细胞分析来找到它们。”

批量测序是研究人员在scRNAseq出现之前所做的事情，基本上是将肿瘤放入搅拌器中，并对所有脱落的RNA进行测序。

单细胞技术也让研究小组走得更远。在构成这个小群体的细胞中，有一个基因脱颖而出：PLCG2。该基因产生一种蛋白质，充当“第二信使”，将信号从一种蛋白质传递到另一种蛋白质。

“PLCG2最初并没有让我觉得是一种参与调节干细胞群的基因。”研究人员说，“它看起来更像是一只工蜂。”

PLCG2似乎确实发挥了重要作用。科学家们发现，该基因在这种类似干细胞的群体中表达最高。当他们通过实验增加或降低其在癌细胞系中的活性时，它改变了癌细胞转移的能力。

研究人员认为，这些PLCG2高表达细胞可能是SCLC侵袭性的部分原因。如果是这样，它可能会为治疗开辟新的可能性。

“我们的想法是，如果我们能够开发出选择性靶向该细胞群的策略，我们也许能够抑制转移，并最终改善小细胞肺癌患者的预后。”研究人员指出。

“我们真正想做的是试图阻止转移。”Pe'er补充道，“但要做到这一点，我们需要更好地了解这些似乎是驱动转移的罕见细胞群。这就是本图谱的目标。”

HTAN的创建是为了开发多种癌症的高分辨率图谱，以便医生能够更全面地了解肿瘤的纹理地形，包括它们如何随着时间的推移而变得更加致命。HTAN由美国国家癌症研究所资助，包括全美癌症中心联盟。