1、如果化学药的出现是第一次药物革命，小分子靶向药物、抗体药的出现是第二次药物革命，那么，细胞药物与基因药物的出现就是第三次药物革命。

2、第一代药物我们落后欧美三五十年，第二代药物落后欧美一二十年。而第三代药物—细胞与基因药物，中国只落后欧美三到五年。

3、细胞药物以干细胞和免疫细胞为代表。

4、基因治疗药物，是指基于基因转导和基因编辑技术，对人体细胞进行基因改造，从而治愈疾病的最新科技手段。

5、今天，我们一起来了解国际顶尖基因治疗公司—CRISPR THERAPEUTICS的技术。了解了这家公司的技术，你就熟悉了基因编辑治疗的未来。

6、基因编辑技术则主要以锌指核酸酶（zinc finger nuclease, ZFN）、转录活化因子样受体核酸酶（tranion activator-like effector nuclease,TALEN）和成簇的规律间隔短回文序列重复（clustered regulatory intersoaced short palindromic repeat,CRISPR）-CRISPR相关蛋白(Cas)三类技术为代表，可实现对于目的基因的校正、敲除和增加。

7、CRISPR是目前应用范围最广的基因编辑技术，也是2020年获得诺贝尔奖的技术。

8、CRISPR THERAPEUTICS以基因编辑技术CRISPR来命名，相信你已经看出来了，这家公司大有来头。

9、CRISPR THERAPEUTICS的创始人之一，是欧洲女科学家Emmanuelle Charpentier（2020年因基因编辑技术CRISPR获得诺贝尔奖）。天使投资方是大名鼎鼎的拜耳（Bayer）公司。

10、公司总部在瑞士，研发中心在美国生物高科技中心波士顿。2016年在纳斯达克上市，2021年市值已达到130亿美元。

11、CRISPR THERAPEUTICS的研发管线分为4个领域：（1）血红蛋白病（应用体外基因编辑技术治疗）；（2）肿瘤免疫治疗；（3）再生医学；（4）体内基因治疗。

4个研发管线

12、今天，我来介绍CRISPR THERAPEUTICS的第一个研发管线：体外基因编辑技术治疗血红蛋白病。

13、血红蛋白病，主要包括地中海贫血和镰刀型贫血。镰刀型贫血在我国罕见。另外，镰刀型贫血基因治疗路径与β地中海贫血基因治疗路径是完全一样的。因此，我们在此仅介绍一下地中海贫血（β地中海贫血，α地中海贫血不适合基因治疗）体外基因基因编辑治疗。

14、β地中海贫血，是β珠蛋白基因缺陷导致的贫血性疾病。β地中海贫血是是最常见的单基因遗传疾病之一。在我国，β地中海贫血基因缺陷携带者约有3000万，需要输血治疗的中-重型地贫患者约有30万。

15、CRISPR THERAPEUTICS利用CRISPR基因编辑技术，破坏抑制胎儿血红蛋白（在胎儿时期表达，在成人期不表达）表达的BCL11A基因，重启γ珠蛋白（与α珠蛋白组成胎儿血红蛋白）的表达，替换缺失的β珠蛋白，从而治愈β地中海贫血。

16、下面这张图是CRISPR基因编辑技术对基因改造的三种方式。

CRISPR的基因编辑作用

17、科学家们能够通过CRISPR这一技术敲除、插入或者修复目标基因。这就好比用Word文档来编辑长篇文章的某些字词：先通过查找工具锁定词语位置，再对词语进行删除、扩充或者替换。

18、CRISPR THERAPEUTICS利用CRISPR破坏（disrupt）BCL11A基因，重启γ珠蛋白表达。

19、具体是怎样一个治疗流程呢？我们来看下面这个示意图。

地贫患者基因治疗流程

20、自体造血干细胞动员和采集 →造血干细胞体外基因编辑 →患者清髓—移植基因编辑造血干细胞 →植入成功 →胎儿血红蛋白表达 →摆脱输血 →随访 →疾病治愈

21、CRISPR THERAPEUTICS对β地中海贫血的治疗效果如何呢？从目前公布的数据来看，效果相当好。比如，今年欧洲血液学年会（EHA）公布的15位接受基因编辑治疗的重度地贫患者，全部摆脱了输血，最长的患者已经25.2个月不需要输血。基因编辑治疗之前，这些患者每月要接受1-2次痛苦的输血治疗。治疗的效果图如下：

蓝色代表摆脱输血的时间长度

22、效果杠杠的，安全性怎么样呢？可以说，安全性也很好。发生的严重不良事件（SAE）主要是造血干细胞移植前，清髓化疗引起的毒副作用，比如VOD（肝静脉闭塞病）、肺炎、发热性中性粒细胞减低等。而基因编辑造血干细胞并没有发生因脱靶风险，导致细胞癌变。

23、然而，现在没有副作用，不代表未来没有。毕竟，从基因变异到癌变，可能需要很多年。因此，FDA要求接受基因治疗患者的观察期15年。

24、当然，产品获批上市不需要长达15年的研究，急需救治的患者也等不了这么久。基因治疗后观察2年，如果获益大于风险，就可以申请上市。

25、CRISPR THERAPEUTICS公司计划2022年底递交上市申请，用于临床治疗地中海贫血患者。一旦获批，这将是第一个利用基因编辑技术开发的药物。

26、技术的进步，尤其是基因编辑技术的突破为人们带来了希望。我们要为这些具备开创性技术的企业点赞。

27、今天介绍了CRISPR Therapeutics公司的血红蛋白病的基因编辑治疗。

28、下一篇，我将介绍一下CRISPR Therapeutics公司的第二个研发管线：基因编辑技术如何改造肿瘤免疫细胞，开发通用型CAR-T治疗药物。

29、通用型CAR-T相对目前获批上市的自体CAR-T有哪些优势？还需要克服哪些技术难关？CRISPR Therapeutics公司的通用型CAR-T技术和产品有何优势？30、下一篇，我们将给出答案。

ps: 每周1篇，写7年。这是我加入“007写作成长营”的第8篇原创。欢迎大家留言提建议。

作者介绍：

王伟强，医学博士，现从事基因治疗药物开发工作。“007不写就出局”全民写作推广志愿者，践行“写作+工作”、“写作+成长”，用输出倒逼输入，让成长有迹可循。欢迎关注公众号（王伟强博士）链接我。