蓝玉案，或称“蓝党之狱”，爆发于洪武二十六年（1393年）。
蓝玉也是定远人，本是开国公常遇春的妻弟，在常遇春手下当兵，临敌勇敢，所向披靡，积功至大都督府佥事。后来，他又先后跟随中山王徐达征讨北元残部，跟随西平侯沐英征讨西番，跟随颖川侯傅友德征云南。由于屡立战功，蓝玉被封为永昌侯，而且其女被册封为蜀王妃。蓝玉最著名的军功，是洪武二十年（1387年）作为左副将军随大将军冯胜出塞，降服了北元悍将纳哈出；洪武二十一年（1388年）作为大将军出塞，征讨北元嗣君脱古思帖木儿，一直打到捕鱼儿海（今贝加尔湖），大胜而还，蓝玉因此以军功而晋升为凉国公，他是继中山王徐达、开平王常遇春之后的明军重要将领。
但是，蓝玉因立有军功和受朱元璋的宠爱，渐渐骄傲恣肆，曾经纵容家奴侵占民田。御史对其家奴的不法行为进行质问，他就驱逐御史。蓝玉带兵北征回还，夜半来到喜峰关城下，要求开门，关吏限于制度没有及时开门，他就毁关而入。后来，又有人告发他，说他私自占有元朝皇帝的妃子，致使元妃因羞愧而上吊自杀。在军中，他为所欲为，擅自升降将校。参加西征后，他被升为太傅，而与他同时出征的宋国公冯胜、颖国公傅友德却被封为太子太师，他对此大为不满，整日满腹牢骚。
洪武二十六年（1393年）二月，锦衣卫指挥蒋揭发蓝玉谋反。经审讯，说是蓝玉串通景川侯曹震、鹤庆侯张翼、舳舻侯朱寿、东伯何荣、吏部尚书詹徽、户部侍郎傅友文等谋划在朱元璋出宫耕种田时起事。朱元璋当然不能容忍谋反之事，于是，蓝玉被族诛，凡连坐的都称为“蓝党”，一律处死。朱元璋亲手写诏布告天下，并将蓝玉谋反的事实编为《逆臣录》。朱元璋在诏书中说：“蓝贼为乱，谋泄，族诛者万五千人。自今胡党、蓝党概赦不问。”杀了一万五千多人以后，朱元璋似乎还觉得自己已经很宽容了。然而，仅列入《逆臣录》的高官就有一公、十三侯、二伯。经这一次杀戮之后，明初的功勋宿将差不多都被杀完了，各军府卫所被株连诛杀的军官达几万人。这时候，朱元璋还说什么“自今胡党、蓝党概赦不问”，很明显这完全是一句骗人的话，因为此时已经无人可追问了。
如此众多手握重兵的高级将领，为什么会毫无反抗地束手就擒呢？显然，他们没有任何要同朝廷作对的准备，也就是说，他们并没有反谋。与之相反，朱元璋却早为这次杀戮做了精心准备。
虽然朱元璋对权臣的防范由来已久，但蓝玉案爆发还是有一个重要的导火线。蓝玉案爆发前一年，洪武二十五年（1392年），朝中发生了一件大事：四月二十五日，年仅三十九岁的太子朱标死了。皇位继承人的死，对朱元璋的打击太大。他在皇宫东角门召见群臣时说：“朕老矣，太子不幸，遂至于死，命也！”不禁大哭，这时他已经六十五岁了。
按嫡长子继承制，皇位只能由皇太子的长子接任，而朱标的长子早已夭折，这时排行老大的允才十五岁。朱元璋诛杀权臣，本来想要为子孙铲除后患，当年，朱元璋曾对朱标明确表示，铲除权臣如同除掉荆杖上的棘刺，是为了便于掌握，但是他没想到太子朱标会死在自己的前面。
有一则记载说，当初马皇后去世以后，朱元璋一直处于郁郁不乐的状态，戮杀大臣的行为也更加恣意。有一次，太子朱标进谏说：“陛下您杀大臣杀得太多，恐怕会伤了君臣间的和气。”朱元璋听了以后不说话，沉默很久。第二天，朱元璋把太子叫来，将一根荆棘扔在地上，命令太子去捡起来，面对长满刺的棘杖，太子觉得很为难。朱元璋说：“这根荆棘你拿不起来，我替你将刺磨干净了，难道不好吗？现在我所杀的人，都是将来可能威胁到你做皇帝的人，我把他们除了，是在为你造莫大的福啊！”太子跪下来给朱元璋磕头，但心里不同意朱元璋的观点，低头说：“上有尧舜之君，下有尧舜之民。”他这是什么意思呢？他这是表明，父亲您似乎不是尧舜那样的明君，否则哪来那么多乱臣贼子？你想，朱元璋听了这话能不生气吗，老皇帝气得搬起坐的椅子就扔了过去，要砸太子，太子吓得赶忙逃走。
朱元璋把一切都设计得很美妙，但是惟一没设计到或者说他控制不了的因素就是，朱标早逝，死在了他的前面——朱元璋把荆棘上的刺磨得再干净，一旦后继乏人，操杖之人不在了，那该怎么办？朱标生性敦厚仁柔，他死后，他的儿子，也就是朱元璋的皇孙朱允则更为孱弱，更令人不放心。朱元璋在位，尚且感到如狼似虎的悍将难于驾驭，一个十五岁的孩子，没有任何政治经验，将来怎么能保证坐稳皇位？
虽然老将都已经被杀光了，但新起的蓝玉等人能征善战，强悍桀骜，不能不令人担心。因此，为了孙子朱允，为了防备不测，对蓝玉这样的强臣，反也得杀，不反也得杀。蓝玉等人的引颈就戮，恰恰说明是朱元璋采取了先发制人的行动。
朱元璋不仅先发制人，说话还不算数。洪武二十五年（1392年）八月二十二日，他推翻了不再追究胡党的承诺，再次借胡惟庸案诛杀了靖宁侯叶升。叶升是蓝玉的姻亲，杀叶升就是揭开了蓝玉案的序幕。这时，蓝玉尚远在征讨西番的前线，死心塌地为朱元璋征战的他对即将临头的大祸毫无觉察。如果他稍有异心，在姻亲叶升被杀后也不会老老实实地回来。所以，明末清初的史家谈迁说：“蓝凉公非反也。虎将粗暴，不善为容，彼犹沾沾一太师，何有他望！……富贵骄溢，动结疑网，积疑不解，衅成钟室。”他这话的意思是，蓝玉不过是一个脾气粗暴的将领，骄傲跋扈，不善于讨好人，引起了朱元璋的怀疑，终于招致杀身之祸。
