引言

在上篇文章中，我们聊了肿瘤药1期临床试验的要点。

今天，我们聊一聊如何设计肿瘤药2期临床试验。

据统计，从2000年到2019年，全球共有约5000个肿瘤药物临床试验项目，但只有约300个获得了批准上市。

相比1期和3期临床试验，处于中间的2期临床试验成功率最低，只有18.1%。

这说明，肿瘤药物2期临床试验的风险非常高，精心设计是降低风险的重要措施。

如果2期临床试验设计得不好，可能会导致无效或副作用大的新药进入3期临床试验，浪费大量的资源和时间。

或者导致有效或有潜力的新药被错误地淘汰，错失有潜力的新药。

所以，如何设计一个科学合理、有效可靠、符合规范的2期临床试验，是每一个肿瘤药物研发者都需要面对和解决的问题。

本文从以下几个方面介绍2期临床试验的设计方法：

2期临床试验的一般原则

2期临床试验的设计要点

2期临床试验的实例分析

希望通过本文，你能够对肿瘤药2期临床试验有一个清晰和全面的认识，并能够运用到你自己的项目中。

那么，让我们开始吧。

一、2期临床试验的一般原则

在介绍具体的设计要点之前，我们先来看看2期临床试验有哪些一般原则。

这些原则可以帮助我们明确2期临床试验的目标、对象、终点和方法。

1.  2期临床试验的目标

(1) 验证有效性

即新药是否能够改善患者的临床状况或生存质量。

为了达到这个目标，我们需要选择合适的疗效终点，即能够反映新药有效性的指标。

疗效终点可以分为以下几类：

A. 生存终点：如总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）等。

这些终点能够直接反映新药对患者生存的影响，是最有说服力的终点，但也需要较长的随访时间和较大的样本量。

B. 临床终点：如客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床缓解率（CRR）等。

这些终点能够反映新药对肿瘤的影响，是最常用的终点，但也需要有统一和可靠的评估标准和方法。

C. 生物学终点：如肿瘤标志物、基因表达、免疫功能等。

这些终点能够反映新药对肿瘤或机体在分子或细胞水平的影响，是最敏感和最早期的终点，但也需要有充分的科学依据和验证。

(2)验证新药的安全性和耐受性

虽然在肿瘤药1期临床试验中，重点研究新药的安全性。

然而，由于1期试验通常观察时间短、受试者样本量小，还要在2期临床试验进一步验证新药的安全性和耐受性，并在必要时设置安全性和耐受性终点。

2. 2期临床试验的对象

2期临床试验的对象，是目标患者群体，即那些可能从新药中获益或受益最大的患者。

为了确定目标患者群体，我们需要设定一些入选标准和排除标准，来规定患者的基本特征和条件。

在设定入选标准和排除标准时，我们需要考虑以下几个因素：

(1)新药的适应症和作用机制

不同的新药可能针对不同的肿瘤类型、分子靶点、疾病阶段等。

因此，我们需要根据新药的适应症和作用机制，选择最合适的肿瘤类型、分子标志物、疾病状态等作为入选标准，并排除那些不符合或不相关的条件。

(2) 新药的安全性和耐受性

新药可能会对某些患者产生不良反应或副作用，这些反应或副作用可能与患者的年龄、性别、体重、肝肾功能、心血管状况、免疫系统、合用药物等有关。

因此，我们需要根据新药的安全性和耐受性，选择最适合使用新药的患者群体，并排除那些有高风险或低耐受性的患者。

(3)新药的有效性和优势

新药可能会对某些患者产生更好的效果或优势，这些效果或优势可能与患者的肿瘤基因突变、免疫表型、治疗史等有关。

因此，我们需要根据新药的有效性和优势，选择最有可能从新药中获益或受益最大的患者，并排除那些效果可能不好的患者。

总之，在设定2期临床试验的入选标准和排除标准时，我们需要根据新药的特点和目标，选择最符合新药适应症、安全性、有效性和优势的患者群体，并尽量避免使用过于宽泛或过于严格的条件。

三、2期临床试验的方法

2期临床试验的方法分为以下几类：

1. 单臂试验

即只有一个新药组，没有对照组。

这种方法适用于那些没有有效治疗或治疗效果很差的晚期肿瘤，或者那些有明显疗效优势或创新性强的新药。

这种方法的优点是简单快速，可以尽早观察到新药的效果；缺点是无法排除其他因素的影响，无法直接与其他治疗进行比较。

2. 随机对照试验

即将患者随机分配到新药组和对照组。

这种方法适用于已经有指南推荐标准治疗的肿瘤类型，或者那些有一定疗效优势或改进性的新药。

这种方法的优点是能够控制患者特征和其他因素的影响，能够直接与其他治疗进行比较；缺点是复杂耗时，需要较大的样本量和较长的随访时间。

3. 非随机对照试验

即将患者按照某些标准分配到新药组和对照组。

这种方法适用于那些难以进行随机分配或随机分配不合理的情况。

比如，对于靶向EGFR突变的肺癌治疗药物临床试验，就不适合随机分配。

类似有肿瘤标记物指导用药的临床试验，都不适合随机分配。

这种方法的优点是能够根据患者特征或需求进行个体化治疗，能够直接与其他治疗进行比较；缺点是容易产生选择偏倚或混杂偏倚，无法完全控制其他因素的影响。

四、肿瘤药2期临床试验的设计要点

在进行肿瘤药2期临床试验时，我们需要根据新药的特点和肿瘤的特性，制定合理的试验方案，包括以下几个方面：

(依我的个人经验，临床试验设计最重要的是会“抄”。也就是说，找到国内外对标产品临床试验，在模仿和参考的基础上，逐步形成自己的临床方案。具体可以参考我之前的文章：)

1. 试验类型

根据新药与对照组之间的差异、相似性和可比性，选择合适的试验方法。

如前文所述，试验方法包括：单臂试验、随机对照试验或非随机对照试验。

2. 试验规模

根据新药的有效性和安全性，以及肿瘤的发病率和预后，确定合适的样本量和随访时间。

3. 试验人群

根据新药的适应症和作用机制，以及肿瘤的类型和分子标志物，设定合理的入选标准和排除标准。

3. 试验干预

根据新药的给药方式和剂量范围，以及肿瘤的治疗指南和实际情况，确定合适的给药方案和剂量调整策略。

4. 试验评价

根据新药的预期效果，以及肿瘤的评估标准，选择合适的疗效终点和安全性终点。

5. 试验分析

根据临床试验方案预设的主要终点、次要终点和探索性终点，确定合适的分析方法。

试验分析方法通常由生物统计师和临床研究医生(CRP)一起来完成。

四、肿瘤药2期临床试验举例

前文描述了肿瘤药2期临床试验的具体设计要点，下面我们将通过一个实例来进一步说明这些要点。

我们举的例子是纳武单抗的CheckMate 205研究。

这是一个多中心、多队列、单臂的2期试验，招募了243名标准治疗失败或不耐受的经典霍奇金淋巴瘤患者，给予纳武单抗每3周一次，直到进展或不可接受的毒性反应。

主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

结果显示，纳武单抗的ORR为69%，中位PFS为14.7个月，中位OS未达到，不良事件主要为轻至中度的。

CheckMate 205试验的方案如下：

1. 试验类型

多中心、多队列、单臂2期临床试验。

2. 试验规模

招募了243名经过标准治疗失败或不耐受的经典霍奇金淋巴瘤患者，计划随访时间为24个月。

3. 试验人群

入选标准为：1）确诊为经典霍奇金淋巴瘤，且经过至少一线治疗失败或不耐受；2）经过自体造血干细胞移植和布伦妥昔单抗治疗失败或不耐受；3）具有可测量病灶；4）年龄在18岁以上；5）ECOG评分为0-1；6）无其他严重的并发症或感染。

排除标准为：1）曾经接受过其他免疫治疗或靶向治疗；2）有脑转移或其他中枢神经系统的异常；3）有自身免疫性疾病或需要长期使用免疫抑制剂；4）有其他恶性肿瘤的史或存在高危因素；5）有其他不适合参加本试验的情况。

4. 试验干预

纳武单抗静脉注射，每3周一次，直到进展或不可接受的毒性反应。可以在进展后接受救治方案。

5. 试验评价

主要终点是客观缓解率（ORR），即肿瘤体积缩小达到部分缓解或完全缓解的比例；

次要终点持续反应的中位时间（DOR）；

探索性终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

6. 试验分析

采用意向治疗（ITT）分析，即按照入组情况进行分析，不考虑实际接受治疗的情况。

采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并用Log-rank检验比较与历史对照组之间的差异。采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析，并计算风险比（HR）和95%置信区间（CI）。

采用lugano淋巴瘤疗效评价标准1评估肿瘤的缓解情况，根据PET/CT扫描结果将缓解分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。

采用Fisher精确检验和卡方检验比较不同队列之间的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）。

结语

肿瘤药2期临床试验是新药开发过程中的重要环节，它可以为新药的有效性和安全性提供初步的证据，为后续的3期临床试验做好准备。

然而，肿瘤药2期临床试验的成功率并不高。

根据一项统计，从2006年到2015年，肿瘤药2期临床试验的平均成功率只有18.1%，低于1期和3期临床试验的成功率。

为了尽可能提高肿瘤药2期临床试验的成功率，我们研究人员需要具备综合专业能力：

对新药的作用机制、给药方式、剂量范围、预期效果和优势等有深入的了解；

对肿瘤的类型、分子标志物、治疗指南、评估标准、临床意义等有全面的掌握；

对试验方案、统计分析和结果解释等有扎实的基础；

对伦理和法规、数据质量和安全性等有严格的遵守；

对创新和探索、合作和交流等有积极的态度。

总之，肿瘤药2期临床试验是一项既复杂又重要的工作，它需要我们不断地学习和提高，以期为肿瘤患者带来更好的治疗方案和生活质量。