Nat Rev | 精准靶向癌症代谢
原创 榴莲不酥 图灵基因 2021-12-28 07:03
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：榴莲不酥
IF=84.694
推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐
亮点：
1. 详细介绍了靶向癌症代谢的最新进展及里程碑研究；
2. 阐述了代谢药物在开发过程中的不良肿瘤外靶向效应及针对癌症的小分子药物设计的最新研究。
2021年12月3日，在Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表了一篇名为“Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology”的文章，内容涵盖了靶向癌症代谢的最新发展，重要里程碑，并讨论了该领域的前进方向，重点关注最近针对癌症的小分子药物发现工作。
近年来，靶向肿瘤代谢治疗的进展十分有限。只有少数基于代谢的癌症药物被成功开发出来，其中一些已经进入或正在进行临床试验。针对癌细胞固有代谢的策略通常不考虑非癌症基质细胞和免疫细胞的代谢，它们在肿瘤进展和维持中具有关键作用。通过考虑免疫细胞代谢和先天性代谢错误的临床表现，有可能在代谢药物的发展过程中分离出不良的肿瘤外靶向效应。因此，药物设计的概念框架必须考虑肿瘤免疫微环境中非癌细胞的代谢脆弱性，以及癌细胞的代谢脆弱性。在这篇综述中，研究团队将介绍靶向癌症代谢的最新进展、显著的里程碑和挫折，并讨论该领域的未来发展方向。
癌基因和肿瘤抑制因子被认为是人类癌症治疗的目标，分子生物学走上了舞台，靶向癌基因的驱动力始于活力，导致许多有效的抗癌激酶药物取代了靶向代谢。然而，癌基因、肿瘤抑制因子和新陈代谢之间的联系在20世纪90年代开始出现，从而重新燃起了对癌症代谢的兴趣。最近，免疫疗法强调了肿瘤免疫微环境（TIME）的非癌细胞自主成分的重要性，它是代谢活性细胞的肿瘤中心，包括肿瘤细胞，免疫细胞，基质细胞以及血液和淋巴管细胞，所有这些都参与肿瘤生长。靶向癌症代谢必须基于对抑制特定代谢途径如何影响TIME细胞的透彻理解，TIME细胞可以抑制或促进肿瘤进展。
葡萄糖为生物合成提供了能量和碳骨架的主要来源。为了维持细胞稳态，葡萄糖通过糖酵解代谢成丙酮酸盐，然后可以通过线粒体丙酮酸载体导入线粒体，线粒体丙酮酸载体具有肿瘤抑制性，线粒体丙酮酸载体可能不是开发抑制剂的理想癌症靶标。碳骨骼和ATP由糖酵解和线粒体氧化代谢产生，提供能量和构建块以保持细胞完整性。研究表明，抑制葡萄糖摄取是治疗癌症的一种方式。
氨基酸和脂肪酸被正常细胞吸收以维持结构和功能，必需氨基酸不能在机体从头开始合成，必须氨基酸和非必需氨基酸通过各种转运蛋白导入细胞，用于单碳代谢、核酸和蛋白质合成。支链氨基酸可以通过线粒体支链α酮酸脱氢酶复合物作为燃料源代谢，其将这些氨基酸转化为酮酸，产生琥珀酰辅酶A和乙酰辅酶A，通过TCA循环氧化。有效探究脂肪酸合成的关键因子对癌症治疗具有重要意义。
膳食脂肪酸和胆固醇由肝脏包装并输送到外周组织进行摄取、储存或代谢。特别是脂肪酸被导入细胞并与脂肪酸结合蛋白结合并储存在液滴中或递送到线粒体或过氧化物酶体进行氧化，脂肪酸氧化提供了一种主要的能量来源。肿瘤细胞依靠脂肪酸的从头合成进行生长和增殖，因此容易受到脂肪酸合成酶的抑制，需要进一步的研究来确定肿瘤对脂肪氧化与脂肪酸合成的依赖性。
癌细胞的生长和增殖取决于TCA循环中间体的从头核苷酸合成，来自磷酸戊糖途径的葡萄糖衍生核糖以及产生嘌呤和嘧啶核苷酸的氨基酸。在从头嘌呤合成中，来自甘氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸和叶酸载体的甲酰基的碳和氮原子依次添加到衍生自葡萄糖的核糖上。嘧啶和嘌呤的从头合成对于mRNA合成、生长和增殖癌细胞的DNA复制至关重要。因此，这些途径包含多个潜在的治疗靶点。
虽然肿瘤代谢的致癌激活使癌细胞易受到不同代谢途径的抑制，但这些途径也被免疫细胞使用，特别是在受体刺激下。事实上抗肿瘤免疫细胞的代谢抑制可以抵消癌细胞存活抑制，因此应该在正常免疫系统下研究癌症治疗的靶向代谢，特别是对于实体瘤，例如胰腺癌肿瘤，其非癌细胞比癌细胞多。相比之下，血液肿瘤，特别是依赖代谢快速增殖的急性白血病细胞，可能更容易受到代谢抑制。使用多种方法发现了癌细胞代谢脆弱性，包括靶向糖酵解、天冬氨酸、谷氨酰胺或脂肪酸代谢，或使用小干扰RNA或CRISPR-Cas9进行遗传合成致死性筛选。CRISPR-Cas9筛选揭示了大量的细胞类型特异性漏洞。整合代谢组学和CRISPR-Cas9筛选的研究表明，天冬酰胺合成酶是实体肿瘤细胞系的一种脆弱性，这些细胞系具有较低的ASNS水平，这表明L-天冬酰胺酶的治疗用途可以扩展到超过其在ALL中的使用到实体肿瘤。特异性致癌突变也可能赋予选择性代谢脆弱性。
因此，基于细胞代谢开发靶向肿瘤治疗的药物显得尤为重要。靶向代谢的一个关键因素是药物特异性。药物化学与结构生物学相结合，可用于产生高度特异性的药物，依据靶标的相互作用晶体学定义，开发作用于催化和变构位点的代谢抑制剂。由于耐药性的发展，癌细胞重新连接代谢途径的这种能力可能对精准治疗构成挑战。因此，联合疗法或阻断多种途径的疗法可能比单药疗法具有优势，可通过蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术实现靶向蛋白质降解。将小分子粘合剂拴在弹头上，靶向蛋白质通过泛素-蛋白酶体系统进行降解可以缓解这个问题。目前很少有研究验证PROTAC代谢药物。值得注意的是，降解剂已被设计为靶向溶质载体跨膜（SLC）转运体，为研究这些转运蛋白的功能提供了可能。
迄今为止，许多代谢酶已被作为研究癌症治疗的靶标，但特定肿瘤类型对特定抑制剂的脆弱性仍有待解码。当靶向特定的代谢酶时，代谢可塑性是一个挑战。鉴于癌症治疗靶向代谢的广泛性，一个关键问题是是否已经耗尽了几乎所有代谢中心作为靶标。体外基因组规模的sgRNA文库揭示了PBAF复合物在抵抗T细胞介导的B16F10黑色素瘤细胞杀伤中的关键作用。无论未来寻求哪种途径来靶向代谢进行癌症治疗，理想的结果将是同时使癌细胞致残的药物，同时与靶向治疗协同作用并有利于抗肿瘤免疫。
教授介绍
Chi Van Dang博士是Cancer Research杂志主编，美国国家医学科学院院士，美国艺术与科学学院院士和美国癌症研究所协会会员。他在密歇根大学获得化学学士学位，在乔治城大学获得化学博士学位，随后在约翰霍普金斯大学医学院获得医学博士学位。他拥有内科和肿瘤内科的董事会认证。现任路德维希癌症研究所的科学主任和Wistar研究所教授。他的研究帮助定义了MYC致癌基因（人类癌症的一个中心开关）的复杂功能，并确定了介导其转录因子活性的关键域，进一步记录了MYC可能会扰乱昼夜节律代谢，并正在利用这些概念将癌细胞代谢作为一种新的抗癌策略进行治疗靶向。
参考文献
StineZE, Schug ZT, Salvino JM, Dang CV. Targeting cancer metabolism in the era ofprecision oncology. Nat Rev Drug Discov. 2021 Dec 3:1-22. doi:10.1038/s41573-021-00339-6. Epub ahead of print. PMID: 34862480; PMCID:PMC8641543.
