Nat Rev | 肿瘤相关巨噬细胞的临床相关性

原创 huacishu 图灵基因 2022-04-06 14:09

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：huacishu

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亮点:

1、作者研究了TAM在各种癌症适应症中的多样性，以及随着单细胞技术的出现，这种异质性是如何被重新审视的，然后探讨了目前关于不同TAM状态的功能作用以及TAM相关特征的预后和预测价值；

2、作者同时还回顾了目前正在或即将在临床试验中测试的针对TAM的药物，以及TAM的操作如何改善现有的抗癌治疗，以及如何将TAM靶向方法进一步整合到常规临床实践中去。

瑞士日内瓦大学Mikael J. Pittet教授课题组在国际知名期刊Nat Rev Clin Oncol在线发表题为“Clinical relevance of tumour-associated macrophages”的论文。过去十年中，人们在理解肿瘤相关巨噬细胞（TAM）生物学方面取得了重大进展，其临床相关性正在逐渐显现。越来越多的研究表明，TAM与肿瘤微环境中的癌细胞和基质细胞的相互作用能够并维持癌症的大部分特征。因此，对TAM的调节可以改善大量癌症类型患者的疾病状况。在这篇综述中，作者研究了TAM在各种癌症适应症中的多样性，以及随着单细胞技术的出现，这种异质性是如何被重新审视的，然后探讨了目前关于不同TAM状态的功能作用以及TAM相关特征的预后和预测价值。同时还回顾了目前正在或即将在临床试验中测试的针对TAM的药物，以及TAM的操作如何改善现有的抗癌治疗。最后，讨论了如何将TAM靶向方法进一步整合到常规临床实践中去。

与肿瘤中的其他髓样细胞类型不同，TAM具有多种来源和功能。对TAM的看法在过去几十年中发生了变化，这是因为人们越来越了解它们的复杂性。大约半个世纪前，TAM被鉴定为免疫系统的细胞，可以杀死和吞噬癌细胞，因此具有抗肿瘤功能。然而，随后的研究表明，TAM也能促进肿瘤进展。事实上，对肿瘤生长和转移的生物学复杂性的详细研究表明，肿瘤微环境（TME）可以破坏TAM，使其成为促癌细胞。从这个意义上说，TAM丰度的增加与许多癌症适应症患者生存率的总体降低有关。TAM的可塑性和多样性有助于解释其不同的功能，以及具有抗肿瘤潜能的TAM的存在。因此，识别区分促肿瘤和抗肿瘤TAM的标记物变得至关重要。传统使用的流式细胞术和组织学方法依赖于一组有限的标记物来定义TAM，因此，可能无法捕获这些细胞的全部多样性，或将它们与其他一些细胞群区分开来。在过去几年中，单细胞组学方法揭示了TAM多样性，减少了误差。一旦TAM的多样性建立起来，就需要解决它们的功能问题。目前正在考虑几种方法来区分“有利”和“不利”的TAM状态。在这里，作者讨论了包括定义TAM相关特征是否具有预后价值的间接方法和涉及评估TAM功能的直接方法。值得注意的是，除了TAM外，某些不位于肿瘤中的巨噬细胞也会影响肿瘤的进展，也应予以考虑。通过scRNA-seq对人类肿瘤的监测也开始揭示治疗干预后TME的变化。此外，某些TAM状态的存在与治疗反应或缺乏治疗有关（图1）。这种监测可能会在未来的研究中得到更广泛的应用，并将有助于在各种治疗干预的背景下，对TAM和其他细胞的不同状态的相关性提出更清晰的假设。然而，新兴研究已经提供了大量信息。一项scRNA-seq研究调查了接受抗PD-1抗体治疗的乳腺癌患者的TME，并比较了治疗后有无肿瘤浸润性T细胞扩张的患者。来自随后T细胞浸润增加的患者的预处理活检样本中含有具有不同表型的巨噬细胞。与没有T细胞扩增的患者相比，这些患者的TAM在编码免疫检查点分子（如CD274和CD273，通常分别称为PDL1和PDL2）、促炎细胞因子（CXCL9、CXCL10和CXCL11）和干扰素刺激基因（ISG）家族（RSAD2、ISG15和IFI27）蛋白质的基因表达更高。相反，从T细胞扩张的患者的预处理活检样本中，也基本上没有表达C3、PLD4、TREM2和CCL3的CX3CR1表达TAM的群体，但在T细胞未能扩张的患者中存在。在T细胞扩张的患者中，治疗后表达CX3CR1的TAM的丰度仍然较低，这表明这些细胞可能与体内的肿瘤反应性T细胞相互排斥。值得注意的是，在两组患者中检测到的其他TAM状态，包括共同表达M2标记物CD163、MRC1、IL10、FOLR2和CD209的LYVE1+TAM，频率相似。其他研究揭示了某些TAM状态的存在与其他疾病情况下的治疗结果之间的关联。在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，对紫杉醇加抗PD-L1抗体有反应的患者，最初表达MMP9、CXCL9、CXCL10和PLA2G2D的TAM的基线水平较高，而无反应的患者表达TREM2、SPP1、C3和FN1的TAM水平较高。在应答者中，表达MMP9的TAM与表达CXCL13的CD8+T细胞共富集，而表达TREM2的TAM与表达CXCL13的CD8+T细胞呈负相关。这些数据与那些表明表达CXCL13的CD8+T细胞数量增加预示着这些患者对治疗有良好反应的数据一致，并进一步表明TAMs可以调节人类的肿瘤反应性T细胞。在肾细胞癌（RCC）患者中，表达ISG家族泛素样蛋白的TAM的存在也预示着舒尼替尼治疗后无进展生存率（PFS）的改善。此外，在黑色素瘤患者中，表达VCAN的TAM基线丰度较低与免疫治疗的更好反应相关。在一项涉及肾细胞癌患者的研究中，在那些对抗PD-1抗体有反应的患者中，TAM广泛转向M1样表型，蛋白酶体功能和抗原呈递增加；然而，同样的TAM上调了几个免疫抑制基因。类似地，复发性胶质母细胞瘤患者的抗PD-1抗体治疗引发了CD8+T细胞瘤内反应以及TAMs的变化，表明干扰素反应可能促进T细胞募集和激活。然而，髓样细胞继续表达高水平的免疫抑制因子，这一现象可能会阻止抗PD-1抗体治疗后完全的抗肿瘤反应和促进对治疗产生耐药性。此外，一些药物可能会无意中激活促肿瘤TAM，就像TNBC患者中的紫杉醇一样，从而影响ICIs的疗效。这些研究仅提供了细胞状态丰度与临床结果之间的相关性，并未表明特定TAM状态与肿瘤进展或治疗反应之间存在因果关系。

TAM的多样性表明，可以采取不同的方法将其用于治疗目的，包括消除或抑制促瘤巨噬细胞、扩增或激活抗肿瘤巨噬细胞（图2）。正如本文所讨论的，目前使用的大多数药物被认为可以抑制促瘤巨噬细胞，而其他药物则是由于其对抗肿瘤TAM的激动性而被使用的。针对TAM的治疗干预的第一个需要注意的是，理想情况下，它们不应影响与癌症无关的巨噬细胞，例如许多组织驻留的巨噬细胞，它们有助于非恶性器官的内环境平衡。第二个需要注意的是，如果作为单一药物使用，这些药物可能不足以持久地控制癌症。这种有限的疗效可能部分是因为长期肿瘤控制需要适应性免疫系统的积极参与，而TAM靶向药物可能不会完全触发适应性免疫系统。此外，对治疗产生耐药性的机制可能会出现。最后，针对TAM的某些方法在多大程度上更适合特定的肿瘤类型或部位尚不清楚。鉴于TAM的多样性以及TAM靶向药物可能引发的耐药机制，更好地了解这些药物单独使用或与其他药物联合使用时的作用方式将非常重要。这一知识应该能够合理定义治疗方式，从而控制更多患者的疾病进展，并对更广泛的癌症类型有效。

了解TAM状态的功能相关性有助于确定如何最好地利用它们进行治疗；然而，揭示TAM状态的生物活性是一个挑战。许多研究基于M1和M2标记的选择表达来表征TAM。这种方法的优点是大大简化了对TAM复杂性的看法，因此易于利用；然而，M1和M2标记可能并不总是提供有关细胞功能的信息，并且不能完全捕获TAM状态的多样性。因此，随着对TAM多样性的了解，用于评估TAM功能的读数可能会得到改进。此外，动物模型在体内研究TAM功能的有用性可能会受到以下事实的限制：小鼠体内TAM的多样性并不总是反映人类体内TAM的多样性，这突出表明需要开发额外的工具来研究巨噬细胞，包括基于离体或体外的实验方法。迄今为止，TAM还不是标准分子肿瘤委员会（MTB）的直接关注点，MTB主要依赖于大量DNA和RNA测序数据。然而，作为下一代MTBs常规样本处理的一部分，使用额外的组学技术，如scRNA-seq，创造了将TAM数据整合到治疗决策策略中的机会（图3）。虽然没有前瞻性研究验证TAM数据在精准肿瘤学中的应用，但大多数MTB正在考虑接受SOC治疗后病情进展的患者，或者在没有验证的预测性生物标记物的情况下，有几种SOC选择的患者。在这两种情况下，包括TAM衍生的组学数据来指导决策，同时收集和监测结果，是经验治疗分配的替代方案。MTB目前正在建设基础设施，以便在临床相关的时间范围内处理新鲜样本，并且正在开发综合管道，以便对手术标本进行全面分析。其他新兴技术可以使用新鲜组织样本，包括细针抽吸物的快速分析筛选技术（fast–FNA）、离体肿瘤片段平台、类器官和基于异种移植物的小鼠联合临床试验。通过现代细胞捕获技术实现的液体活检可以通过侵入性较小的方法带来更多的见解。这些对丰富新鲜肿瘤材料的分析可能会为使用TAM数据指导某些精准的肿瘤学项目带来非常有价值的见解。然而，由于基于此类数据建立、标准化和验证生物标记物的高度复杂性，成功开发和后续部署基于TAM的预测性生物标记物的一个关键方面是能够将来自新鲜样本的一些特征带回常见的、固定的基于组织的数据源。固定组织材料构成了精准肿瘤学中基于TAM的生物标记物的非常丰富的数据来源。使用现有固定材料的基线预测性生物标记物可以基于多重免疫组织化学、空间转录组学技术，甚至是通过先进的深度学习方法分析的HE染色。鉴于大量临床前研究和临床数据表明，靶向TAM可能增强抗肿瘤T细胞反应，TAM靶向方法在多大程度上或在何种情况下主要释放针对癌症的适应性免疫反应仍有待确定。在这种情况下，与现有的以T细胞为中心的免疫疗法相比，这种方法可能不具备治疗肿瘤的独立机制；相反，它们将被用于增强适应性免疫反应的活性，并增强ICIs的功效。此外，TAM靶向制剂可能至少部分独立于T细胞控制肿瘤进展，例如通过培养具有细胞毒性功能的巨噬细胞的产生。这一现象在人类肿瘤中是否在数量和质量上具有相关性仍有待确定，并将通过基于组学的下一代MTB进行评估。此外，许多细胞状态，包括TAM状态，可能都需要几个标记来检测。尽管基于组织的方法有助于评估TME的组成，但鉴于通过连续活检直接进入肿瘤可能在临床和伦理上具有挑战性，治疗监测将需要更易获取的样本和数据源。基于PET的分子成像与先进的放射组学分析相结合，可以为所有转移病灶的患者水平纵向监测提供必要的数据。将放射组学特征与基于组织的数据进行比较，将有助于确定最真实地反映肿瘤部位正在进行的TAM生物学的关键放射组学特征。对TME的变化进行治疗监测可以对免疫疗法和其他抗癌治疗的反应机制产生根本性的见解。这种密切随访检查的另一个预期好处是识别、甚至预测对基于TAM的疗法产生耐药性的机制。

TAM是先天性免疫细胞，在许多类型的癌症中经常被大量观察到。它们的存在越来越被认为是肿瘤相关免疫反应的一个关键参数。TAM在这种反应中尤其重要，因为它们可以支持或抑制肿瘤生长，这取决于它们的表型和功能，这些表型和功能是多样的，并且还可以影响几乎任何类型治疗的疗效。因此，了解TAM的复杂性并利用其针对特定细胞状态或其相关功能的治疗至关重要。此外，由于TAM的表型会因干扰而发生变化，因此评估TAM在特定治疗期间的功能和功能演变也同样重要。随着单细胞分辨组学技术的出现，对TAM异质性的理解也在不断发展。结果分析表明，TAM的传统M1/M2分类并不能完全反映其所有状态的复杂性。相比之下，一些TAM状态具有预后价值，因为它们的丰度与不同类型癌症患者的临床结果相关，这一事实正变得越来越清楚。一些TAM状态也与免疫治疗反应有关，而另一些状态则与治疗抵抗有关，这进一步支持整合TAM信息以更好地了解特定肿瘤和选择治疗的效用。在这篇综述中，作者描述了在临床和治疗环境中最相关的TAM的一些功能状态。了解TAM状态及其功能是将这些细胞纳入下一代基于组学的MTB的持续努力的基础。作者期望将TAM相关参数整合到精准免疫肿瘤学中，将提高临床决策的质量。随着癌细胞及其TME在治疗压力下的演变，将TAM视为一个动态群体对于定制药物方案至关重要。

教授介绍

Mikael Pittet教授曾在马萨诸塞州总医院、哈佛医学院和美国波士顿的癌症研究所进行了研究，2016年被任命为系统生物学癌症免疫学项目中心主任，2019年被任命为哈佛医学院全职教授。他于2020年加入日内瓦大学医学院，在那里被任命为免疫学教授。他还是大学医学院肿瘤血液学转化研究中心的成员，也是日内瓦大学医院（HUG）肿瘤学系的顾问。他的研究实验室汇集跨学科研究小组，将癌症研究的进展转化为临床。他的研究重点在于揭示免疫系统如何控制癌症和其他疾病，以及如何利用免疫系统进行治疗。他的工作已经确定了癌症是如何被各种免疫细胞调节的，包括细胞毒性T细胞、调节性T细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞。这些细胞被认为是癌症免疫治疗的药物靶点。

参考文献

Pittet MJ, Michielin O, Migliorini D. Clinical relevance oftumour-associated macrophages. Nat Rev Clin Oncol.2022;10.1038/s41571-022-00620-6. doi:10.1038/s41571-022-00620-6