CD8+ T细胞的耗竭是抗肿瘤免疫的关键阻碍，当前研究集中于肿瘤微环境对CD8+ T细胞的调控，而忽视了CD8+ T细胞自身因素。不同肿瘤的微环境存在巨大差异， CD8+ T细胞无一例外进入耗竭状态，这暗示除了外在环境因素，尚可能存在驱动CD8+ T细胞耗竭的内在因素。因此，筛选在不同类型的肿瘤中普遍存在的CD8+ T细胞耗竭机制及潜在的驱动因素，可为同时靶向治疗不同肿瘤提供可能。
2025年1月13日，清华大学生命学院江鹏课题组与武汉科技大学祝海川课题组、北京大学张泽民课题组和李程组合作，在Nature Cancer期刊以长文的形式发表了题为“ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate towards exhaustion（ETV7通过促进CD8+ T细胞命运向耗竭的转化，限制CD8+ T细胞抗病毒和抗肿瘤的功能）的研究论文。作者从21种肿瘤病人中筛选到小鼠中缺失而人具有的转录因子ETV7，是驱动CD8+ T细胞命运向耗竭转化的核心，且广泛存在不同肿瘤中。临床前免疫治疗研究发现，靶向ETV7显著增强CAR-T细胞的抗实体瘤的治疗效果。
为了筛选在临床病人中广泛存在的免疫逃逸的关键因素，作者使用21种肿瘤病人的单细胞转录组数据与ATAC-seq数据进行多组学分析，并通过功能性筛选，鉴定到ETV7为全新促进CD8+ T细胞终末分化的转录因子。进一步功能研究发现，ETV7的表达通过促进CD8+ T细胞的耗竭，抑制其杀伤肿瘤和清除病毒的能力。
机制研究发现，在CD8+ T细胞分化过程中，ETV7作为中心调控因子，逐渐增强与耗竭基因（CTLA4、TOX等七个基因）和记忆基因（TCF7等4个基因）的结合与转录调控，通过结合和调控多个经典T细胞耗竭相关基因（CTLA4、TOX等七个基因）和记忆基因（TCF7等4个基因），将CD8+ T细胞的命运从记忆转化为终末耗竭，说明ETV7可能是人CD8+ T细胞耗竭命运决定的中心调控因子（master regulator）。进一步将该研究应用于临床前实验中发现，在CAR-T治疗实体瘤模型中，敲低ETV7的表达能够显著抑制CAR-T细胞耗竭，增强CAR-T杀伤肿瘤的功能，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和筛选靶标。
清华大学江鹏团队博士后程洁（现为华中科技大学同济医学院独立PI）、清华大学2021级研究生肖一峰、北京大学彭婷博士、武汉科技大学张子健博士和华中科技大学秦铀副教授为本文的共同第一作者。清华大学生命学院江鹏副教授、武汉科技大学祝海川副教授、北京大学张泽民教授以及李程教授为本文的共同通讯作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-024-00892-0
新闻稿链接：https://mp.weixin.qq.com/s/erYb9zddl9-BuFpnU_uUIA
张泽民，北京大学生物医学前沿创新中心主任，北京大学生命科学学院终身讲席教授，北大-清华生命科学联合中心高级研究员，长江学者，中国科学院院士。张泽民博士的学术经历包括南开大学、CUSBEA项目（中美生物化学联合招生项目）、美国宾夕法尼亚州立大学和加州大学旧金山分校。在2014年加入北大以前就任基因泰克/罗氏公司（Genentech/Roche）16余年，负责生物信息学和癌症基因组学研究，挖掘抗癌靶点。张泽民课题组致力于用前沿的生物信息和基因组学来解决癌症生物学中的核心问题，专注于研究肿瘤微环境的底层特征，发现了肿瘤在微环境水平的异质性和潜在规律，推进其在药物疗效预测和靶点发现中的应用。张泽民课题组的研究成果曾获得北京市自然科学一等奖、中国生命科学十大进展、中国生物信息十大进展（多次）。他也是几个国际顶尖杂志的编委，包括Cell, Cancer Cell, Cancer Discovery和Cell Research。
张泽民课题组目前主要的研究方向包括：（1）研究肿瘤微环境特别是肿瘤浸润免疫细胞的精确组成、相互作用以及功能状态，并鉴定影响这些细胞功能的调控基因；（2）研究肿瘤微环境的异质性、及其对癌症病人治疗的影响；（3）开发原创的生物信息学工具和数据库，来进行大数据的整合、分析和可视化。
本文来源：北京大学生物医学前沿创新中心
