美国当地时间3月3日，一家初创的生物制药公司Neuraly宣布，该公司旗下的新药NYL01用于帕金森病（PD）治疗的II期临床研究开始入组首例患者。
Neuraly公司总裁兼首席执行官Seulki Lee表示，目前用于帕金森病的治疗药物只能暂时改善症状，不能减缓或阻止病情的持续进展。这项II期研究的开始是NLY01开发进程中的一个重要里程碑，基于前期的研究结果，NLY01有望成为帕金森病的一种突破性疗法。
新药NLY01的潜在机制
NLY01是一种胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂。其主要成分为Exenatide 以及聚乙二醇 (PEG)，估计就是以聚乙二醇为载体的艾塞那肽。
艾塞那肽这种药，最初被开发用于治疗2型糖尿病，在2018年底已经被FDA获批用于2型糖尿病的治疗，目前也已在中国香港地区上市。其他几种GLP-1R激动剂目前也都广泛应用于糖尿病的治疗。
考虑到既往种种研究证据显示，糖尿病和神经退行性疾病（比如阿尔茨海默病）之间存在着千丝万缕的关系。使用这种2型糖尿病的药物用于PD的治疗研究似乎也并不太令人感到意外。
然而，这种药物可用于PD治疗的理论基础又在哪里呢？
既往在《Nature Medicine》杂志发表的一篇论文表明，NLY01可与与上调的GLP-1R结合，并可以阻断包括PD在内的神经退行性疾病动物模型中小胶质细胞的病理性激活。
尽管，PD患者最主要的病理改变是多巴胺神经元的变性和死亡。但是，也不能忘记在神经元周围存在着数量巨大且功能强大的小胶质细胞。研究表明，这些细胞过度激活以及导致的神经免疫炎症是引发多种神经退行性疾病的重要原因。
因此，通过抑制胶质细胞激活和减少随后产生的促炎性细胞因子等产物，NLY01可阻止神经元细胞死亡，并延缓实验动物在未经治疗的情况下的运动功能的恶化。
这也正是NLY01这种新药可能成为治疗PD新疗法的潜在机制！
有希望的II期临床研究
目前正在进行的这项II期临床研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，预计入组美国和加拿大共计240例早期帕金森病患者。
该研究预计将持续36周的治疗期，入选患者将随机接受2.5mg NLY01、5.0mg NLY01或安慰剂治疗。主要研究终点为统一帕金森病评估量表（UPDRS）第II和第III部分的评分。
在前期的I期临床研究中显示，NLY01每周给药一次，连续暴露情况下耐受性良好。NLY01的半衰期约为12.5天，每周给药情况下，达到的药理学效应是短效GLP-1R激动剂的三倍；这一独特的药理学特点相较目前市场所有的PD治疗药物均稍胜一筹。
然而，笔者注意到，NLY01并不是首个以“艾塞那肽”为主要成分进行开发的药物。早在2017年，The Lancet杂志已经报道过另一种“艾塞那肽”（商品名为Bydureon）治疗帕金森病的II期临床研究结果。
这项II期临床研究显示，Bydureon这种注射治疗药物在30例中度PD患者人群中，治疗60周可以显著改善患者的运动功能评分。相较于安慰剂，可改善UPDRS第三部分评分（也是患者最重要的运动功能评分）达3.5分之多，这是一个令人骄傲的成绩！
但是，遗憾的是，目前并未检索到关于这种药物继续进行III期临床研究的消息。药物研发之路本就困难重重，到底是因为什么而暂停或终止，我们也无法得知。
此外，还有一家名为Peptron公司同样也入局了这一靶点的竞争。该公司旗下的一款艾塞那肽缓释制剂PT320也正在进行II期临床研究。从披露的研究启动时间来看，仅仅只比NLY01的II期研究晚了2天。
因此，NLY01 和PT320这两者姑且可以算是Bydureon的“同胞兄弟”吧，有着“哥哥”的辉煌历史，“弟弟”们真的可以再创佳绩吗？
我想，也只有时间才能告诉我们答案。
主要参考资料来源：
1. BioPharm insight
2. Clinicaltrails.gov
3. Athauda D , Maclagan K , SkeneS S , et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson's disease: Arandomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. The Lancet, 2017,390(10103).
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