Nat Rev | 靶向髓样细胞另辟蹊径治疗实体瘤

原创 榴莲不酥 图灵基因 2022-06-29 08:05 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

IF=53.106

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亮点：

1. 重点介绍了单核细胞和巨噬细胞生物学的关键特征，这些特征正在被探讨为癌症疗法的潜在靶标，以及髓样细胞的哪些方面需要更深入的了解，以改善癌症患者的临床结果。

2. 讨论了旨在调节髓样细胞群体的功能活性的疗法，从而影响其肿瘤微环境中的募集、生存和活性，作用于细胞表面受体、信号通路、表观遗传机制和代谢调节剂的水平。

3. 描述了用于癌症治疗的基因设计的髓样细胞发展的进步。

2022年6月13日，在Nature Reviews Immunology杂志上发表了一篇名为“Myeloid cell-targeted therapies for solid tumours”的文章，重点介绍了单核细胞和巨噬细胞生物学的关键特征，并讨论了调节髓样细胞群体的功能活性的疗法和相关的基因设计，这将为实体瘤的髓样细胞靶向疗法提供理论参考。

数十年来，靶向髓样细胞的癌症治疗策略一直是一项热点的研究领域。但是，髓样细胞亚群的发育和功能异质性使这种方法具有挑战性。此外，缺乏小鼠和人髓样细胞亚群的均匀标记在鉴定临床相关靶标方面带来了进一步的困难。认识到这些挑战，研究团队主要集中在调节单核细胞/巨噬细胞谱系的表型和功能的途径上，这些途径目前正在作为临床前或早期临床研究中的治疗策略探索。

   先前发表的评论已广泛讨论了细胞表面分子，例如巨噬细胞刺激因子1受体（CSF1R）和趋化因子受体、CC-化学因子受体2（CCR2）和CXC-化学因子受体4（CXCR4），用于靶向髓样细胞。在这里，研究团队讨论了这些分子以外的潜在髓样细胞靶标，并关注其他途径，例如吞噬、代谢和血管生成途径。此外还强调了固体恶性肿瘤中基因工程单核细胞和巨噬细胞的产物疗法的发展以及髓样细胞靶向疗法作为组合策略的相关性。图1：髓样细胞特异性途径是实体瘤的潜在治疗靶标

    在过去的十年中，对骨髓细胞与肿瘤微环境（TME）的其他成分之间的受体-配体相互作用的研究已经确定了调节髓样细胞功能和丰度的关键相互作用，从而调节了肿瘤免疫。在本文中，研究团队讨论了已作为潜在治疗靶标的相互作用。图2：靶向受体-配体相互作用

    越来越多地认识到免疫细胞的代谢调节（包括髓样细胞）在驱动抗肿瘤免疫力中的重要性。免疫刺激性和免疫抑制性髓样细胞亚群具有不同的代谢途径来调节其功能。免疫刺激性的髓样细胞亚群主要依赖于糖酵解和磷酸戊糖途径来产生抗肿瘤反应。然而，营养贫困、低氧和酸性TME中存在免疫抑制亚群，依赖于氧化磷酸化、脂肪酸氧化和精氨酸代谢。据报道，TME中的某些高度丰富的代谢产物，例如腺苷、乳酸、前列腺素和α-酮戊二酸，可将髓系细胞亚群（包括TAMs、MDSCs和DC）重编程为原生表型，并可能针对提高髓样细胞靶向疗法的功效。活性氮在TME中也非常丰富，它也调控着瘤内髓系细胞的丰度和表型。图3：巨噬细胞和单核细胞的代谢调节

    T细胞和CAR T细胞疗法的过继转移已显示出血液恶性肿瘤治疗的临床功效；但是，在实体肿瘤中，它们的成功率较低。T细胞疗法的某些失败归因于肿瘤部位缺乏贩运和TME的免疫抑制环境。利用髓系细胞进行过继细胞治疗可以克服这些限制，因为它们可以更有效地到达TME，呈现抗原并产生内源性反应。最近的技术进步有助于产生遗传学的髓样细胞，以改善其抗肿瘤特性。简而言之，重组DNA技术生成带有相关蛋白质的基因的慢病毒或腺病毒载体导入细胞，针对特定的瘤细胞进行靶向治疗。此外，研究还集中在增加将TME调节到促炎的环境中的细胞因子的表达，并增加免疫细胞的激活，引起抗肿瘤反应，并减少临床上瘤症模型的肿瘤生长。

总体而言，基因工程的单核细胞和巨噬细胞的领域为瞄准实体瘤的免疫抑制微环境开辟一条令人兴奋的途径。但是，需要在临床模型和临床前模型中仔细分析髓样细胞亚群的异质性和可塑性，以肿瘤特异性方式优化临床反应。图4：抗癌治疗的基因工程巨噬细胞和单核细胞

    对髓样细胞指导疗法的反应的持久性是一个突出的挑战，它将影响髓样细胞靶向是否可以作为单一疗法或仅与其他形式的癌症治疗结合在一起。对于基于T细胞的疗法，记忆T细胞反应的产生在临床结果的耐用性中起关键作用。但是，就髓样细胞记忆响应而言，知之甚少。最近的一项研究报道了非自我抗原的巨噬细胞记忆的存在，尽管其在癌症的适用性值得进一步研究。

    总之，由于定义调节T细胞功能的机制，癌症免疫疗法领域为许多患者提供了好处。现在，该领域将需要通过定义调节髓样细胞亚群的机制来建立基础，包括影响其分化、转运和功能的机制，并注意不同的器官和TME如何影响这些机制。这些研究将引导下一波癌症免疫疗法靶向髓样细胞亚群，以进一步增强患者的抗肿瘤免疫反应和改善预后。

教授介绍

Padmanee Sharma是德克萨斯大学MD安德森癌症中心的免疫学家和肿瘤学家。她在癌症医学部担任泌尿生殖内科肿瘤学和免疫学教授，专攻肾癌、前列腺癌和膀胱癌。她善于研究用免疫疗法治疗癌症。她的博士研究表明，在其表面表达胸腺白血病的细胞可以被免疫系统识别并杀死。2003年，她主要负责了肿瘤抗原NY -ESO-1在膀胱癌中的研究，并因从事这项工作而获得了ASCO青年研究员奖。此外，她还曾获得2008年前列腺癌基金会挑战奖和2018年William B. Coley肿瘤免疫学杰出研究奖。

参考文献

Goswami S, Anandhan S, Raychaudhuri D, Sharma P. Myeloid cell-targeted therapies for solid tumours. Nat Rev Immunol. 2022 Jun 13. doi: 10.1038/s41577-022-00737-w. Epub ahead of print. PMID: 35697799.