来源：Higgins-Chen, A.T., Thrush, K.L., Wang, Y. et al. A computational solution for bolstering reliability of epigenetic clocks: Implications for clinical trials and longitudinal tracking. Nat Aging 2, 644–661 (2022).
1. 前言
之前发表的epigenetic clocks的可靠性较差，往往对同一个体两次生物学重复的预测结果差异较大。本文针对该难题提出了一种解决方案：对训练集样本进行主成分分析，提取所有主成分作为模型训练输入，模型所用的目标值为原来epigenetic clocks的预测结果值。作者表明这样获得的模型预测结果可靠性大大提高，大部分生物学重复样本的预测结果差异在1.5年左右。
由于作者提供的是一种可以提高epigenetic clocks预测结果可靠性的模型构建策略。因此对于已发表的六个代表性的clocks，作者分别训练了对应的PC改良版clock，即PCHorvath1, PCHorvath2, PCHannum, PCPhenoAge, PCDNAmTL, PCGrimAge.
2. 构建方法
1）生成训练集
选择6个模型原始文献中用到的样本（有些数据集找不到了，作者找了替换）构建了6个训练集。然后筛选在所有样本集里都出现的CpG位点，共78646个。训练集所用到的样本在附件有详细列出。
2）提取主成分
对6个训练集分别进行主成分分析(centered but not scaled)，由于CpG位点个数(78646)远大于各训练集里的样本数量，最终六个训练集里提取的主成分总数等于样本总量-1，即主成分个数分别为：Horvath1 4280个，Horvath2 894个，Hannum 855个，PhenoAge 4504个，DNAmTL 3934个，GrimAge 3934个。
3）训练PC模型
对于每个clock，将上一步提取的各自所有主成分作为模型输入，将原CpG模型的预测结果作为回归目标值（PCPhenoAge 直接采用phenotypic age score），回归算法还是Elastic Net。
PC-clock的相关代码作者已经提交Github，不过我还没有时间去试用。
3. 模型效果
新模型的效果如下，从下面的图中可以看出，PC改良版的模型与原CpG模型一致性还不错。
从下图可以发现，对比原CpG模型，PC模型对生物学重复样本的预测值的一致性有了很大提高：
下面这部分图示结果最能表现出PC模型的稳定性：
4. 评价
作者自己的总结：Compared to the CpG clocks, PC clocks show stronger, directionally identical correlations, consistent with reduced noise.
我的思考：
作者设计PC clocks 的主要目的是提高模型预测结果的稳定性，从这一角度来说PC clocks的效果确实不错。但是PC clocks有什么局限性吗？
Horvath1，Horvath2 和Hannum 三个Clock都是用同一个算法，训练的目标值也都是chronological age，不同的只是训练集不一样。作者显然是把这三个模型的当成了描述三种生物意义的东西在处理。作者有比较过直接将chronological age当做回归目标值进行模型训练吗？
5. 测试
想要在你自己的数据集上测试PC-clocks吗？我已经开发了一个用户友好的R程序包，一条命令即可调用，赶紧来试一试吧。
欢迎对这个模型、文章感兴趣的朋友与我进行学术交流（wangyucheng511艾特gmail.com）
