Science | 膳食纤维和益生菌影响肠道微生物组和黑色素瘤免疫治疗反应
原创 榴莲不酥 图灵基因 2022-01-10 17:46
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：榴莲不酥
IF=47.728
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亮点：
1. 接受免疫检查点阻断(ICB)治疗的患者中，较高的膳食纤维与显著改善无进展生存关系，在摄入足够膳食纤维和未使用益生菌的患者中观察到最显著的益处。
2. 临床前模型表明，接受低纤维饮食或益生菌的小鼠对基于抗程序性细胞死亡1(抗PD-1)的治疗反应受损，肿瘤微环境中干扰素-γ阳性细胞毒性T细胞的频率较低。
3. 研究结果对接受ICB治疗的癌症患者具有重大临床意义。
在癌症中，肠道细菌调节对免疫检查点阻断（ICB）治疗的反应，但饮食和补充剂对这种相互作用的影响尚未得到很好的研究。2021年12月23日，在Science杂志上发表了一篇名为“Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response”的文章，评估了黑色素瘤患者的粪便微生物群概况、饮食习惯和商业上可获得的益生菌补充剂的使用，并进行了平行的临床前研究。研究数据对接受ICB治疗的癌症患者具有临床意义。
研究团队先前发表的研究中首先评估了与抗PD-1免疫疗法反应相关的肠道微生物分类群的相对丰度，而本次研究是在新增加的抗PD-1治疗患者的更大队列中。根据之前的研究假设瘤胃球菌科和粪杆菌属的细菌与治疗反应有关。通过专门查询抗PD-1反应者与无反应者中这些分类群的丰度来测试这一点，在抗PD-1反应者中观察到两个分类群以及宏基因组亚组中的普拉梭菌的富集。接下来，他们评估了对任何全身治疗有可评估反应的晚期黑色素瘤患者的整个队列中反应者和非反应者肠道微生物组的组成，以及所有接受抗PD-1单一疗法治疗的患者。在调整潜在混杂因素如年龄、性别、身体体重指数、既往治疗和抗生素使用，他们观察到反应者肠道微生物群中瘤胃球菌科的丰度显著高于用抗PD-1或其他全身疗法治疗的无反应者。同时他们还评估了之前报告的与反应相关的分类群的丰度，这些数据来自最近完成的两项临床试验，证明了使用粪便微生物群移植（FMT）+抗PD-1在免疫治疗难治性黑色素瘤患者中的潜在疗效，注意到许多反应相关分类群似乎在来自对这种治疗有反应的患者的FMT后标本中富集。图1：黑色素瘤患者的肠道菌群概况及其与治疗结果的关系。
鉴于癌症患者对使用益生菌补充剂来增强肠道健康越来越感兴趣，研究团队评估了市售益生菌的使用情况，也评估了益生菌的使用是否与接受ICB治疗的患者的不同结果相关，并没有观察到无进展生存期（PFS）的统计学显著差异或报告服用益生菌患者与未服用患者的反应几率。该队列中益生菌使用和结果的适度关联并不奇怪，因为总体队列规模存在限制，并且据报道患者使用的特定益生菌补充剂存在很大的异质性。
为此，无菌小鼠首先使用来自完全反应者（CR）患者的供体粪便接受FMT，以对抗PD-1阻断。在此之后，小鼠口服灌胃两种长双歧杆菌或鼠李糖乳杆菌GG商业购买的益生菌中的一种。然后用鼠黑色素瘤对小鼠进行攻击，并用抗PD-1配体1（抗PD-L1）疗法进行治疗。在这些研究中，接受益生菌的小鼠表现出对抗PD-L1治疗的抗肿瘤反应受损，并且与对照小鼠相比，肿瘤明显更大。值得注意的是，在植入黑色素瘤肿瘤的非无菌和SPF小鼠中也观察到了类似的发现，这些肿瘤从出生开始就带有微生物群，并能较好地适应。
研究团队接下来比较了接受益生菌与无菌水对照的小鼠的肠道微生物群，他们观察到接受益生菌的小鼠与对照组相比，肠道微生物群的多样性存在差异。对来自抗PD-L1治疗小鼠的肿瘤浸润免疫亚群的分析显示，与对照组相比，益生菌治疗小鼠肿瘤中IFN-γ阳性CD8+ T细胞的频率显著降低。与对照组相比，接受益生菌的小鼠的肿瘤中IFN-γ CD4+ T辅助1（TH1）细胞减少的趋势也被观察到，尽管这没有达到统计显著性。流式细胞术数据的无监督分析证实了益生菌治疗与对照之间免疫亚群的发现，证明益生菌治疗小鼠肿瘤微环境中细胞毒性T细胞的频率降低。这些研究表明益生菌治疗的小鼠结直肠癌小鼠模型中的肿瘤发生增加，尽管其他研究表明其他益生菌制剂和合理设计的细菌聚生体在临床前的有益效果模型和患者队列。总之，这些研究支持对当前市售益生菌制剂对免疫和癌症免疫治疗反应的影响进行更仔细研究的需要。图2：在患者和黑色素瘤免疫治疗的临床前模型中使用益生菌补充剂的影响。
鉴于他们队列中发现的许多反应相关细菌在淀粉降解和纤维发酵中具有已知作用，接下来研究团队试图评估膳食纤维摄入量对ICB反应的影响。他们使用ICB治疗的患者完成美国国家癌症研究所膳食筛查问卷，并对回答进行评分，以从26种询问的食物中获取膳食纤维摄入量。正如预期的那样，膳食纤维摄入量与水果、蔬菜、豆类和全谷物摄入量高度相关，在较小程度上与钙摄入量相关。
报告膳食纤维摄入量充足的受试者与膳食纤维摄入量不足的受试者相比，PFS得到改善。调整临床因素后，每日膳食纤维摄入量每增加5克，进展或死亡的风险就会降低30%。观察到的膳食纤维摄入对PFS和反应的保护作用在接受抗PD-1单药治疗的患者亚组中保持一致，但排除了报告最近使用抗生素的患者。根据宏基因组测序的评估，没有观察到纤维摄入充足与不足的人的肠道微生物群组成存在显著差异。
在此之后，团队又进一步评估了膳食纤维摄入量和益生菌的使用是否可能共同影响ICB治疗患者的临床结果，考虑到这些因素之间的潜在关联。在该队列中，膳食纤维摄入量充足的患者比膳食纤维摄入量不足的患者更可能服用益生菌。通过比较四组患者的组合变量评估了潜在的累加效应，观察到各组之间的结果差异。与所有其他组相比，在报告膳食纤维摄入充足且未使用益生菌的患者中观察到的PFS显著更长。与所有其他组相比，在报告足够膳食纤维摄入且未使用益生菌的患者中观察到类似的正相关性。在膳食纤维摄入充足且未使用益生菌的患者中，微生物α多样性和瘤胃球菌科和粪杆菌属的丰度在数值上也更高。
由于对这些发现很感兴趣，研究团队接下来检查了膳食纤维调节是否可以增强临床前黑色素瘤模型中对ICB的治疗反应。在这些研究中，为常规饲养的C57BL/6SPF小鼠提供标准的富含纤维的全谷物饮食与缺乏纤维的饮食，接种小鼠黑色素瘤肿瘤，并用抗PD-1治疗与同种型对照治疗。与接受抗PD-1治疗时接受低纤维饮食的小鼠相比，接受富含纤维饮食的小鼠显示出延迟的肿瘤生长。相比之下，富含纤维的饮食与缺乏纤维的饮食对无菌小鼠对抗PD-1治疗的反应没有影响，这支持了这种饮食干预对治疗效果的影响是微生物群的假设。肠道微生物组的分析揭示了喂食富含纤维的饮食与缺乏纤维的饮食的小鼠群落结构的显著差异以及各组之间的分类学差异。
粪便代谢组学分析显示在接受富含纤维的饮食的小鼠中，短链脂肪酸丙酸盐的水平显著升高。接下来对CD45+肿瘤浸润淋巴细胞进行了RNA测序，并观察到在使用抗PD-1治疗的情况下接受高纤维饮食与低纤维饮食的小鼠中与T细胞活化和干扰素反应相关的基因表达显著更高。此外，对小鼠数据的网络分析表明，发酵纤维的瘤胃球菌科细菌可能通过影响T细胞活化途径以及肿瘤中T细胞的积累来促进纤维对抗肿瘤免疫的影响。总之，这些数据表明，膳食纤维和益生菌的使用与ICB的不同结果相关。但临床前模型支持以下假设：膳食纤维和益生菌调节微生物组，并且接受低纤维饮食的小鼠的抗肿瘤免疫力受损，并且在那些接受益生菌的人中——在这两种情况下都抑制了肿瘤内IFN-γ T细胞反应。图3：膳食纤维摄入量对黑色素瘤免疫治疗患者和临床前模型的影响。
解决如何最好地利用微生物组来优化患者治疗结果存在许多挑战，先前的几项研究表明，膳食纤维摄入量的控制增加可以调节肠道微生物组，但肠道微生物组的个体差异也会驱动特定纤维对宿主代谢的不同影响。在ICB环境中进行的饮食干预研究对于确定在ICB开始时有针对性和可实现的饮食改变是否可以安全有效地改善结果至关重要。
研究团队表示，当前队列中的一些分析不足以评估这些因素的全部影响，需要在独立队列中进行进一步验证，对膳食摄入和特定益生菌补充剂的使用进行更深入和详细的评估，以及临床前模型中的进一步机制研究。鉴于这些研究结果，接受ICB的患者应考虑饮食习惯和益生菌补充剂的使用，并努力调节肠道微生物群。在改善癌症结果的策略中，应更仔细地评估这些因素。
教授介绍
Jennifer A.Wargo博士，现任德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部基因组医学系教授和医学博士安德森癌症中心外科肿瘤学系教授。是柳叶刀肿瘤学、免疫治疗癌症协会、黑色素瘤研究协会、美国临床肿瘤学会、美国癌症研究协会、美国外科学院等多家学会、协会和机构会员，曾获得德克萨斯商业女性奖、黑色素瘤研究协会杰出研究员奖、美国纽菲尔德纪念研究资助奖等奖项。研究领域主要为黑色素瘤、免疫疗法、遗传学、微生物组和靶向治疗。Wargo实验室的研究重点是使用基因靶向治疗来抑制癌症的生长，并使它们更容易被免疫系统发现。作为 MD 安德森癌症中心外科肿瘤科的一员，她为改善皮肤癌和其他皮肤病患者的管理做出了贡献。
参考文献
Spencer CN, McQuade JL, GopalakrishnanV, et al. Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome andmelanoma immunotherapy response. Science. 2021 Dec 24;374(6575):1632-1640. doi:10.1126/science.aaz7015. Epub 2021 Dec 23. PMID: 34941392.
