11月14日是世界糖尿病日（World Diabetes Day' WDD），由世界卫生组织和国际糖尿病联盟于1991年共同发起。这一天是为了纪念胰岛素发现者、加拿大科学家Frederick Banting的诞辰而设立的。其宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟。
全球糖尿病的患病率和发病率一直在增长，目前全世界有十分之一的成年人患有糖尿病，估计有5.37亿人。由于尚无根治糖尿病的方法，因此科研工作者从未停止糖尿病相关的科学研究。
在这里，小编为大家精选了几篇应用不同技术手段开展糖尿病相关研究的论文，如果你刚好也致力于糖尿病领域研究，希望能够对你有所启发。
单细胞测序技术在糖尿病研究领域的应用：
案例一 迄今为止最大的小鼠肾脏单细胞图谱
本文将snRNA-seq与DKD小鼠模型相结合，该模型重现了DKD的主要临床和组织学特征，包括高血糖、高血压、蛋白尿、进行性肾功能丧失和肾小球硬化，这是迄今为止最大的小鼠肾脏单细胞图谱。选取70只DKD小鼠进行五种方案治疗（对照剂与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）、罗格列酮（Rosi）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）、ACEi+Rosi、ACEi+SGLT2i），然后选取治疗后2天和2周两个时间点收集14组的肾脏组织进行单细胞核转录组测序（snRNA-seq）。总共获得了946,660个高质量的单细胞，鉴定出18种主要的肾细胞类型，研究不同治疗方案的基因表达差异，为了解细胞特异性肾脏对DKD和五种常见治疗方案的转录反应提供了有用的资源。
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.05.010
案例二 将胰岛细胞的生理功能紊乱与基因表达改变联系起来
胰岛细胞功能紊乱是人类代谢异常和疾病的主要因素之一。然而，直接将胰岛细胞的生理功能紊乱与基因表达的精确改变联系起来仍具有挑战。本文中，研究人员通过单细胞测序结合胞外分泌和通道活性（patch-seq）在单细胞水平下研究内分泌生理和转录组。研究人员收集了来自34名人类患病和未患病捐献者的1369个patch-seq胰腺细胞。通过基因网络和功能分析鉴别出一个β细胞功能异质性相关的基因集，这个基因集可以用来预测电生理学。研究人员同时报导了2型糖尿病患者的转录机制，并将该方法延伸到1型糖尿病患者的冻存细胞，为了解健康和疾病人群中胰岛细胞异质性提供了有价值的资源。
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.005
案例三 1型糖尿病的新细胞状态
为了揭示T1D期间胰腺组织中发生的分子扰动，研究人员从24个T1D、自身抗体阳性（AAb+）和非糖尿病（对照）器官供体的胰岛构建了约80,000个单细胞RNA测序（scRNA-seq）文库，成功识别了主要的内分泌和外分泌细胞类型以及胰腺免疫细胞。细胞类型之间的转录组差异推动了主要细胞分支的分离，并且供体状态在细胞类型内进一步分离。研究人员进一步比较AAb+和T1D细胞的转录组差异，发现二者相比于对照组都表现出显著的转录变化，且二者供体在内分泌和外分泌细胞类型上有着部分共同的转录组学变化。该研究从转录组学到导管细胞空间蛋白质组学的多模式单细胞测量表明，导管细胞在转录上与耐受性DC相似，这意味着这些外分泌细胞在调节长期T1D中的T细胞活性方面发挥着未被重视的作用。AAb+个体胰腺细胞中的分子表型变化将促进我们对T1D中发生的早期胰腺扰动的理解。
DOI：https://doi.org/10.1038/s42255-022-00531-x
案例四 成年小鼠胰腺蛋白C受体阳性（Procr+）细胞群
文章通过体外培养获得胰岛类器官，是糖尿病研究领域的一个重大突破。本文中，研究人员通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），描述了一种以前未被识别的成年小鼠胰腺蛋白C受体阳性（Procr+）细胞群。这些细胞存在于胰岛，不表达分化标记物，具有上皮-间质转化的特征。通过遗传谱系追踪，Procr+胰岛细胞克隆扩增，并在成年期产生所有四种内分泌细胞类型。分选后的Procr+细胞，占胰岛细胞总数的1%，在克隆密度下培养时可稳定地形成胰岛类器官。通过连续传代，可以在较长时间内保持指数扩增，而在培养的任何时间点都可以诱导分化。在分化胰岛器官中，β细胞占主导地位,而α、δ、PP细胞发生在较低的频率。类器官对葡萄糖有反应并分泌胰岛素。在糖尿病小鼠移植后，这些器官逆转了疾病。这些结果表明，成年小鼠胰岛含有Procr+内分泌祖细胞群。
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell
Simoa技术在糖尿病研究领域的应用：
案例一 糖尿病可加剧帕金森患者的神经损伤
为了研究PD患者中糖尿病与帕金森病(PD)的发病率和流行率的关系，德国汉堡大学的Merve Uyar等人，在帕金森病生物标志物（MARK-PD）研究中评估了流行性糖尿病和HbA1c水平与血清NfL水平的关系。
他们用Simoa分析了195例有HbA1c值的PD患者血清中的NfL浓度。评估运动功能（MDS-UPDRS III，Hoehn & Yahr[H&Y]）和认知功能（蒙特利尔认知评估[MoCA]），并从医疗记录中记录血管合并症。
结果显示，患有糖尿病的PD患者血清NfL水平较高，MoCA评分较低，与年龄、体重指数(BMI)和血管危险因素无关。在未经调整和年龄/BMI已调整的模型中，糖尿病与较高的H&Y阶段有关；HbA1c水平较高也与NfL增加有关。
该研究的重要意义在于揭示了在PD患者中，糖尿病和高浓度的HbA1c与神经轴损伤和认知障碍的增加有关。首次表明糖尿病和HbA1c与PD患者神经轴索损伤的血液标志物NfL相关。
DOI：https://doi.org/10.1002/mds.29009
案例二 血浆NfL水平可提高T2D和显性T2D患者神经变性风险的确定
为了研究NfL与正常血糖(NG)、糖尿病前期(PD)和2型糖尿病(T2D)患者的糖尿病状态和血糖参数的相关性，本文的研究者们通过Simoa平台对病患者的血浆Nfl水平进行了检测，并将这些年龄在40 - 75岁之间的测试者做了分组（NG=30、PD=48和T2D=29)，临床和描述性数据都纳入横断面分析。
结果显示，血浆NfL与空腹血糖呈显著正相关(r = 0.2824;p = 0.0032)，与空腹胰岛素和胰岛素抵抗无关。血浆Nfl水平在糖尿病组间有显著差异(T2D >PD >NG, p=0.0046)，事后分析显示，T2D组血浆NfL水平[12.4 (5.21)pg/mL]明显高于PD组[10.2 (4.13)pg/mL]和NG组[8.37 (5.65)pg/mL]。在调整了年龄、性别、BMI、HOMA-IR和体育活动后，糖尿病状态与NfL之间的关系仍然显著(调整后的r2 = 0.271, p = 0.035)。
这些结论说明，如果将血浆NfL水平添加到现有的临床试验中，可提高T2D和显性T2D人群神经退行性病变风险的确定。相信在未来血浆NfL水平可能成为神经退行性变严重程度与糖尿病血糖状况恶化有关的标记物。
DOI：https://doi.org/10.3389/fendo.2022.915449
案例三 血清生物标志物能更好地预测1型糖尿病患者的肾脏疾病进展
为了研究了血清或尿液中的候选生物标志物是否能比eGFR更好地预测1型糖尿病患者的肾脏疾病进展，来自英国的科学家以一批起始eGFR低于或高于75 ml/min/1.73 m2的患者为样本(N = 1629)，中位随访时间为5.1年。使用多重Elisa和Simoa平台测量了9个血清生物标志物和13个尿液生物标志物。并将其表现与尿白蛋白/肌酐比(ACR)进行比较。
结果显示，7个血清和7个尿液生物标志物与最终eGFR或进展至<30 ml/min/1.73 m2密切相关，相关性最强的是血清TNFR1、KIM1、CD27抗原、α-1-微球蛋白和syndecan-1。而且在正常白蛋白尿参与者中，这种血清的相关性也非常显著。在基线协变量之上，血清生物标志物预测最终eGFR的r2从0.702增加到0.743，单独ACR从0.702提高到0.721。血清生物标志物预测进展至<30 ml/min/1.73 m2的AUC提高，从0.876增加到0.953，单独ACR则增加到0.911。其他泌尿生物标志物没有优于ACR。
在预测1型糖尿病患者肾脏疾病进展方面，易于测量的血清生物标志物和血清肌酐可能优于ACR，并且随着进一步的发展可能消除尿检测的需要。
DOI：https://doi.org/10.1007/s00125-019-05081-8
案例四 肥胖和糖尿病患者循环淀粉样蛋白浓度升高可加剧血管功能障碍
糖尿病、肥胖和阿尔茨海默病(AD)均与血管并发症和一氧化氮(NO)生成受损有关。此外，BACE1、APP和β-淀粉样蛋白(Aβ)的增加也与血管疾病的发展有关，而且BACE1和Aβ增加的同时伴随高血糖和高血脂。然而，肥胖与糖尿病、Aβ升高和血管功能障碍之间的因果关系尚不清楚。
英国利兹大学和邓迪大学的科学家们报道了小鼠的饮食诱导肥胖(DIO)增加了血浆和血管的Aβ42，这与NO生物利用度降低、内皮功能障碍和血压升高相关。基因或药理降低BACE1活性和Aβ42可预防和逆转这些结果。相比之下，在小鼠中表达人类突变APP或将Aβ42输注到对照组小鼠中模拟肥胖水平，会损害NO的生成、导致血管松弛和血压升高。较高水平的Aβ42可降低内皮NO合成酶(eNOS)、环GMP (cGMP)和蛋白激酶G (PKG)活性，与饮食无关。降低Aβ42可逆转eNOS/cGMP/PKG通路中的DIO缺失，降低内皮素-1。
这些研究结果表明，BACE1抑制剂可能在糖尿病相关血管疾病的治疗中具有治疗价值。
DOI：https://doi.org/10.1172/JCI122237
案例五 评价IL-15是否参与妊娠期糖尿病的发病机制
IL-15的异常表达与肥胖和糖尿病的发生发展有关。妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期最常见的代谢疾病，可导致许多并发症，增加先兆子痫、胎儿和新生儿死产、巨大儿、生长受限等的风险，以及易患T2DM和肥胖。然而，关于IL-15在妊娠期糖尿病(GDM)中的作用研究较少。
华中科技大学同济医学院的研究者们通过Simoa平台检测人血清中IL-15的水平，来评价IL-15是否参与妊娠期糖尿病的发病机制。结果显示，IL-15在妊娠过程中始终在胎盘中表达，并随妊娠进展而动态变化，滋养层细胞为胎盘中IL-15的主要来源。胎盘中IL-15的表达与75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)血糖浓度呈正相关，与新生儿体重呈负相关。进一步的体外研究表明，外源性IL-15的加入可促进滋养层细胞的增殖，其通过激活JAK/STAT信号通路，提高了滋养层细胞的侵袭和成管能力，而此通道可被JAK抑制剂阻断。
研究结论和意义：在妊娠期胎盘中，IL-15的表达是动态变化的，且在GDM患者胎盘中表达上调。此外，IL-15在体外可通过JAK/STAT信号通路改变滋养层细胞的生物学行为，这些可能与GDM的胎盘病理有关。这一发现为研究GDM患者胎盘的病理生理变化提供了新的方向。
DOI：https://doi.org/10.1186/s13578-021-00533-4
