创伤、欺辱和蜂王浆如何改变我们的基因命运

大多数人知道孟德尔的豌豆实验，也有人听说过他被中途阻断的关于老鼠的研究。但大多数人不知道孟德尔也研究过蜜蜂。他称蜜蜂为“我最最亲爱的小动物”。

谁会责怪他如此恭维呢？蜜蜂是令人有着无尽兴趣的美丽生物——而且，对于了解我们自身，它们教会了我们很多。例如，你是 否目睹过一个蜂群跟随一个蜂后在分蜂‘时，成千上万的蜜蜂密密麻 麻地在空中移动的震撼场面？在这股飘忽不定的“龙卷风”中间的某 个位置，就是那个离开原有蜂巢的蜂后。

她究竟是谁，享有如此盛大的仪仗队？

好吧，让我们来看看蜂后。首先，就像人类的时装模特，蜂后比工蜂姐妹们有着更长的身子和腿。它的腰身更细长，有着光滑而非毛 茸茸的腹部。因为常常需要保护自己免遭年轻的王室新贵们发起的昆 虫界政变，蜂后拥有在需要时可随时反复使用的螫针。不像其他雌性工蜂的螫针，一旦使用就意味着死亡。蜂后的生命可长达数年，而一 些工蜂却仅能活几个星期。蜂后一天之内可以产卵数千，所有王室成 员的基本需要都由无繁殖能力的工蜂们照管。

所以说，蜂后可真是个大人物。

从它们之间的巨大差别来看，你可能很容易设想蜂后在基因层面上与工蜂不同。这种想法也说得通——毕竟蜂后的身体特征与工蜂姐 妹们很不一样。但从深层来看一DNA的角度，一个完全不同的故事就浮现出来了。事实上，从遗传学的角度来说，蜂后没有任何特别之处。一只蜂后与其他的雌性工蜂可能来自同一父母亲，它们可能有着完全相同的DNA。尽管，在行为、生理机能和解剖结构上，它们 的差别巨大。

为什么？因为幼虫期的蜂后吃得更好。

这就是原因，全部的原因。所吃的食物改变了雌蜂们的基因表达——通过特定基因的关闭或开启，这一机制被称为表观遗传学。当蜂群决定需要一个新的蜂后时，会选择少数幸运的幼虫，将其浸泡在蜂王浆中，这种分泌物由年轻的工蜂口中腺体产生，富含蛋白质和氨 基酸。最初，所有的幼虫都能一品蜂王浆的滋味，但要成为工蜂的会 很快被排除在外。小公主们却能一直吃呀吃，直到“化踊成蝶”成为—群拥有贵族身分的优雅皇后。而率先杀掉它的其余皇室姐妹的那一 个，将成为蜂后。

蜂后与工蜂的基因并没有什么不同，但是它的基因表达如何？ 最终却成为皇室贵族。

幼虫伺服蜂王浆而成为蜂后，养蜂人深谙此中之道已有几

世纪——或许更久。但无人确知具体缘由，直至西方蜜蜂 me/A/era)的基因组在2006年被成功测序，并于2011年明确了其等级 分化的具体细节。

就像这个星球上的其他生物一样，蜜蜂与其他动物——甚至人 类，享有许多相同的基因序列。研究者很快注意到其中一条相同的基 因编码为DNA甲基转移酶，或称Dnmt3,通过后天的表观遗传机制，它可以在哺乳动物体内改变某些基因表达。

研究人员使用化学物质在上百只蜜蜂幼虫体内关闭了DnmG后， 它们全变成了蜂后。而将另一批幼虫的Dnmt3激活后，它们都长成了 工蜂。并不像预期的那样——蜂后比工蜂多一些东西，事实上，反而 还少了一些——吃那么多的蜂王浆，只是为了关闭成为工蜂的基因。

当然，我们的日常饮食不同于蜜蜂，但是关于基因是如何表达自身来满足我们的生命需要的，它们（以及聪明的蜜蜂研究人员们）已经给我们展现了许多惊人案例。

就像人类在一生之中承担着一系列固定的角色一样——从学生到 某行业的工作人员再到社区老人——工蜂从生到死也遵循着既定的模式。起初，工蜂是管家和殡仪员，它们维护蜂巢的整洁，在必要时处理死去的兄弟姐妹，以保护蜂群免遭疾病侵袭。随后，它们大多会成 为保育员，每天共同协作，上千次地密切关注着蜂巢内的每一幼虫。 最后，在两周左右的成熟年纪，它们开始出去搜寻花蜜。

来自美国约翰•霍普金斯大学和亚利桑那州立大学的一队科学家 发现，有时，当蜂巢需要更多的保育员时，采蜜的蜜蜂会回到保育员的岗位上。科学家们想要知道其中奥秘。于是，通过仔细搜索驻留在 某些基因顶端上的化学“标记”，他们开始寻找蜜蜂在基因表达上的 不同点。的确，当他们比较了保育员和采蜜蜂之后，超过150个基因在标记的位置上有差异。

科学家们决定玩个小花招。当采蜜蜂离巢去寻找花蜜时，研究人员移走了保育蜂。采蜜蜂回巢之后，因为绝不能允许幼虫被如此忽略，它们便立即复原为保育员。几乎就在同时，它们的基因标记模式 也改变了。

基因之前没有表达的，现在表达了。基因之前表达的，现在不表达了。采蜜蜂并不只是在做另一项工作，它们也是在履行着一个不同 的基因命运。

我们看上去很不像蜜蜂，感觉上也不像蜜蜂。但是，我们和蜜蜂 却分享着数量惊人的相似基因，包括Dnmt3就像蜜蜂，我们的生命也可能会受到基因表达的重大冲击，变得 更好或更坏。

以菠菜举例。它的叶子富含一种叫作甜菜碱的化学成分。在自然界或一个农场里，甜菜碱可以帮助植物抵御环境压力，如缺水、高盐 度或者极端温度。但是，在你的体内，甜菜碱可以作为甲基供体——甲基参与一系列化学反应，并改变基因编码。美国俄勒冈州立大学的 研究人员已经发现，烹饪的肉制品中致癌物造成的基因突变，在很多 吃菠菜的人的体内，表观遗传的变化可以帮助人体细胞抵抗。事实上，在针对实验室动物的试验中，研究员发现甜菜碱能将结肠肿瘤的 发病率降低近一半。

以一种非常微小但却十分重要的方式，菠菜中的化合物可以引导我们体内的细胞作出不同的表达——就像蜂王浆引导蜜蜂朝不同方向 生长一样。所以，是的，吃菠菜看上去能够改变你的基因自身的表达。

还记得我曾告诉你说，孟德尔如果没被主教沙夫戈奇阻断他的老鼠实验，可能会碰巧发现比他的遗传理论更具革命性的东西吗？好， 现在我想要说，那一观点最终是如何成为众所周知的理论的。

首先，这需要时间。自孟德尔去世，过去了90多年，也就是1975年，各自忙碌的美国遗传学家亚瑟•里格斯（Arthur Riggs)和 英国的罗宾•霍利迪（Robin Holliday)几乎在同时有了一种想法：虽然基因本身是确定的，但基因对一系列刺激的反应却可能有不同的表现，并且会因此产生各种差异性特征，而非通常认为的和基因遗传有 关的固定特征。

突然之间，基因遗传突变只能通过史诗般的缓慢进程被改变，这 一观点陷入激烈的争论之中。然而，就像孟德尔的观点已被人完全忽 视一样，里格斯和霍利迪各自提出的理论也很快被世人抛之脑后。一 个关于遗传学的观点再次因为超前于时代而被人忽视。

又过了20多年，由于圆脸科学家兰迪•杰托（Randy Jirtle)的惊 人研究，这些观点以及它们的深远意义才得到广泛接受。和孟德尔一 样，杰托猜想遗传学的研究绝不止于眼睛所见到的这些。和孟德尔一 样，杰托猜想答案会在老鼠身上发现。

杰托用刺豚鼠做实验。它所携带的一种基因使得刺豚鼠体态丰满并呈鲜亮的橙黄色，像个布偶。其间，杰托和他在杜克大学的同事们 的一个偶然发现，在当时可谓令人震惊。仅在雌性刺豚鼠怀孕之前的饮食中加入少量营养素，比如胆碱、维生素B12和叶酸，它们的幼崽 就会体形更小，且体毛呈斑驳的椋色，总体来说外观更像老鼠。研究 人员们后来发现这些刺豚鼠也不易得癌症和糖尿病。

完全相同的DNA，完全不同的个体。这些不同个体的区别仅仅 是基因表达的不同。实质上，刺豚鼠母亲的饮食变化在幼崽的遗传编 码上留下了记号，导致刺豚鼠的基因关闭，而这种特性基因的关闭状 态会被代代相传下去。

这仅仅是个开始。在遗传学快速发展的21世纪，杰托的“布偶们”已经降级为辛迪加的重播节目了。每天我们都能获悉改变基因表达的 新方式——在老鼠和人类的基因中。对于我们能否干预基因表达，这 一点已经毋庸置疑。目前，我们正在测试如何利用已被核准的供人类 使用的新药，以期用这些方式可以让我们及我们的孩子能活得更久、 更健康。由里格斯和霍利迪所构建并由哲塔尔和他的同事使其获得广 泛接受的这一理论——现在被称为表观遗传学。广义来说，表观遗传 学是研究基因表达变化的一门科学。它源自生存条件的变化，就像我 们看到蜜蜂的幼虫被浸人蜂王浆中成为蜂后，而并未改变基本的DNA。 表观遗传学是发展最迅猛和最令人兴奋的领域之一，主要探究基因的 可遗传性，也就是基因表达的变化如何影响下一代及其后代。

基因表达变化的发生，通常是通过一种叫甲基化作用的表观遗传过程。不改变基本的核苷酸排列，也有很多方法可以修正DNA。甲基化作用的工作原理，就是将由氢和碳组成的三叶草形状的化合物， 附加在DNA上改变基因结构，通过这种方式使细胞按照我们所要求 的形式存在和行动，或是继续秉承上一代的要求活动。甲基化作用“标记”对基因的开启或关闭会带来癌症、糖尿病或出生缺陷。但是 不要绝望，因为它们也能影响基因表达而让我们更健康、长寿。

而且，在一些意想不到的地方，这种表观遗传变化看上去还蛮有 效果，比如，瘦身夏令营。

遗传研究人员决定追踪一个200人的西班牙青少年团体——他们 在为期10周的夏令营里与肥胖做斗争。遗传学家们发现，如果在开 营之前，对青少年们的基因实施开启或关闭操作——大约在他们的基因组中选5个位置。事实上这样就可以对营员们的夏日体验实现逆向 工程控制，即依据以上所采用的甲基化作用模式，预测哪些少年将减 掉最多体重。7在夏令营里，一些孩子因表观遗传学注定会瘦身成功， 而另一些会继续肥胖下去，哪怕是费尽心血地忠实执行顾问制订的饮 食方案。

我们正在学习，如何将从诸如以上的研究中获得的认识加以运用， 从而使我们得以从自身独特的表观遗传构成中获益。青少年甲基化作用标记的事例说明，不管是减肥或其他诸多事情，了解我们自身独特 的表观基因组是多么关键。从这些西班牙营员身上可以学到，从探索 自身的表观基因组开始，找到最佳减肥策略所需的信息。对一些人来 说，这或许意味着省去根本就不起作用的夏令营高昂的减肥费用。

除了我们继承而来的DNA，表观基因组亦远非静态，也会因我们对基因实施的行为而受影响。我们很快意识到对表观基因的修饰， 例如甲基化作用，非常容易产生影响。近年来，遗传学家通过诸如开 启和关闭，或是上调和下调容积，甚至对已被甲基化的基因重新编程 等多种方式来进行基因表达探究。

改变基因表达的容积就意味着良性增生物和恶性肿瘤间的差别。

我们吞下的药片、吸人的香烟、喝下的酒精、参加的锻炼和受过 的X射线，都可以导致表观遗传变异。

并且，压力也可以导致变异。

在杰托的刺豚鼠实验基础上，苏黎世的科学家们想要看看童年早 期的心理创伤是否能够影响基因表达。他们在鼠仔尚未睁开眼、听力 尚未发育、毛发稀少的状态下，将它们从鼠妈妈身边偷走，3小时后 再送回。第二天，再次重复这一过程。如此持续14天之后，停了下来。最终，像所有老鼠一样，鼠仔们 睁开了眼睛，有了听力，也长了些皮毛，进人成年。但是经受了两周 的痛苦折磨，它们长成了环境适应能力明显不良的小啮齿目动物。尤 其是，它们似乎无法评估有潜在危险的地方。被置于危险情境时，它 们没有反抗或解脱的努力，直接就放弃了。更惊人的部分是：它们将 这种行为传给了自己的幼仔——幼仔又传给了下一代——尽管后代未 卷人任何类似的词养。8

换句话说，一代老鼠的心理创伤会以基因遗传的方式在后两代身上展现出来一~这真是不可思议。

这里有必要说明的是，一只老鼠的基因组与人类有99%的相似 度。而且，在苏黎世的研究中，受到影响的两种基因——Mecp2和Crfr2——被发现在老鼠和人体中同时存在。

当然，我们不能确保发生在老鼠身上的现象同样会发生在人身上，除非得到验证。但想要验证非常有挑战，因为人类有着相对较长 的寿命，这使得探寻代际间变化的测试难以实施。研究人类时，也很 难分离自然与教养的影响。

这并不意味着我们无法看到压力作用在人身上所引发的表观遗传 变异。大多数人已然见过。

记得我请你回忆7年级的时光吗？对于我们当中的某些人来说,回溯如此遥远的时光可能会唤起一些十分不愉快的经历。如果可以 选择，宁愿不去回忆那些事情。真实的数字难以获得，但估计至少 有3/4的孩子在生活的某个时期被欺负过。这意味着，在成长过程中 你也有很大概率成为这种不幸体验的亲历者。而现在有些已为人父 母的，对孩子在校内外的经历和安全，担忧更是与日俱增。

直到最近，我们一直在思考和谈论欺辱带来的严重后果及长期影响，主要是在心理方面。大家都认同欺辱会留下严重的精神创伤。一 些儿童和青少年经历的巨大心灵伤痛，甚至会导致他们在思想和行为上产生自虐倾向。

被欺辱的经历令我们背上严重的心理包袱。但是，如果远远不止如此呢？为了寻求答案，几对同卵双胞胎从5岁开始，成为来自英国 和加拿大的一组研究人员的研究对象。除了拥有相同的DNA,每一 对双胞胎此前都没有过受欺辱的经历。

你将会很乐意得知，令研究对象精神受创是不被允许的，因此孩 子们不会像瑞士老鼠所遭遇的那样。取而代之的是，生活中别的孩子 做了研究人员那些“科学不良工作”。

耐心地等待数年后，研究人员重访了那些在两人当中只有一人经 历了欺辱的双胞胎。深人他们的生活时，研究人员发现了以下事实： 现在，在12岁的年纪，出现了这些孩子5岁时不曾出现的显著的表观 遗传差异，且只出现在受到欺辱的那个孩子身上。这意味着，对未成 年人而言，受欺辱的经历不只是造成自我伤害倾向的一种风险，就基 因遗传来说，它确实改变了基因机制，重塑了我们的生活方式，并很 有可能还会传递给后代。

从基因遗传的角度来看，这种变化是以怎样的形式发生的？一般 来说，受到欺辱的那人体内有种基因叫SERT(血清素转运体），它是一种蛋白质的遗传密码，帮助神经递质血清素进入神经元细胞，该基 因的转录区被大量甲基化。这一变化被认为降低了由SERT基因转录 的蛋白质数量——意味着，甲基化作用越多，基因被“关闭”越多。

这些发现意义重大——因为这些表观遗传变化能够存留、贯穿我们一生。就算你不能记起被欺辱的细节，你的基因却记得。

这还不是研究员发现的全部。除了观察到的遗传基因的变化，他们还想探究双胞胎们是否还有任何与此相对应的心理变化。为了验证 该问题，研究人员将双胞胎们置身特定的情景测试中，包括公开演讲 和心算——都是大多数人会觉得有压力而宁愿回避的经历。研究人员 发现，双胞胎中，有过受欺辱经历的那一位（并有相应的表观遗传变 化）置身于不愉快的情境时，皮质醇（一种肾上腺应激激素）反应特 别低。欺辱的经历不仅减少了这些孩子SERT基因产生表达的数量， 还使他们在压力下降低了皮质醇的水平。

起初，这一发现听上去可能有违“常识”。皮质醇是“应激”激素，人们在有压力的情境下通常会升高。那么，为什么在有欺辱经历 的孩子那儿反而会变迟钝了呢？你一定会想，不是在皮质醇水平升高 的情况下才能说明他们遭受了更多的压力吗？

这变得有点复杂，但别紧张：作为持久性的欺辱创伤反应的后果， 受欺辱的孩子SERT基因可以改变下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA)， 它通常帮助我们处理日常生活中的压力和挫折。根据科学家在受欺辱 双胞胎身上的发现，甲基化作用越强，越多的SERT基因会被关闭；SERT基因关闭越多，皮质醇反应越迟钝。在创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD )的人群中，这类迟钝的皮质醇反应常 常也可以看到，由此你就能理解，由基因所作出的这种相应反应对人 体生理机能的影响可以达到什么程度。

剧增的皮质醇可以帮助我们应对艰难时刻。但长时间超高的皮质 醇状态很快会令我们的生理机能“短路”。所以，面对压力，皮质醇 迟钝的反应状态，是其中那个日复一日受到欺辱的孩子的表观遗传反 应。也就是说，为了保护受欺辱的孩子免于过量的、持续的皮质醇应 激状态，表观基因组相应变化了。在这些孩子身上，这样的妥协方式 是一种有益的表观基因适应性的体现，能够帮助他们挺过持续的欺 辱。这样的一个结果可谓令人震惊。

生活中，我们的基因大多倾向于短期反应而非长期反应。当然， 面对持续的压力，短期内减缓反应是很容易的，但从长远的观点来 看，表观遗传变化造成长期迟钝的皮质醇反应会导致严重的精神疾 病，如抑郁症和酒精成瘾。这可不是吓唬人，这些表观遗传变化很可 能从一代遗传到下一代。

如果在个体身上发现了这些变化，如遭受欺辱的双胞胎孩子，那 么影响到许多人的集体创伤性事件会如何呢？

悲剧，始于纽约市一个清爽的周二早晨。2001年9月11日，2600多人在纽约世贸中心或附近死去。很多目睹这一袭击惨状的纽约人心 理受到重创，在以后数月乃至数年内患上了创伤后应激障碍（PTSD)。

雷切尔•耶胡达（Rachel Yehuda)是精神病学和神经科学方面的 教授，在纽约西奈山医疗中心的创伤后应激研究部门工作，对她来 说，这场悲剧的发生提供了一个特别的科研机会。

耶胡达早就了解到，有PTSD的人体内通常应激激素皮质醇水平 较低——在20世纪80年代末，她首次从所观察的退伍老兵身上看到 这种影响。她知道该从哪儿着手，于是她开始收集来自怀孕女性的唾 液样本。9-11当天，她们都在世贸中心或附近。

的确，这些孕妇基本上都发展出PTSD,有着明显较低水平的皮质 醇。她们生育的婴儿也是如此，尤其是袭击当晚处于妊娠晚期的婴儿。

那些婴儿现在都长大了，耶胡达和她的同事们仍然在调査他们因 袭击受到的影响。耶胡达们已经确定，受到创伤的母亲生下的孩子更 容易感到忧虑。9

这一切意味着什么？与已有的动物研究数据结合起来，可以明确得出结论：即便在我们接受了治疗、感觉新生活已经开始的时候，基因还是不会忘记我们很长时间以前的经历。基因仍将记录和保存着那 些创伤。

因此，不得不问的仍然是：我们究竟会不会将经历的创伤，如欺 辱或者9 41袭击，传递给下一代呢？我们之前认为，几乎所有留在 基因密码上的表观遗传记号或标注，就像在乐谱边上做的记号一样， 会在怀孕之前被清理、移除干净。正当我们准备将孟德尔抛在脑后 时，却得知好像不是那么回事。

事实逐渐明了，在胚胎发育时的确存在表观遗传易感性的通道。在这个重要的时间框架内，环境应激源（如营养不良）影响着某些基因的开启和关闭，进而影响表观基因组。是的，在胎儿生长的关键时 刻，我们的基因会被表观遗传刻下印记。

但是目前还没有人准确知道这些时刻发生的确切时间，为了保险 起见，妈妈们现在有了一种基于基因遗传的动力，促使其在整个怀孕 期间都要从始至终地注意自己的饮食和压力水平。目前的研究甚至显 示，一些因素，如母亲在怀孕期间过于肥胖，也能造成胎儿体内新陈 代谢的程序重编，将婴儿置于患病的风险中——例如糖尿病。w这也 进一步支持了产科学、母婴医学内的观点趋势——不鼓励怀孕期间的 妇女吃得过多。

另外，在瑞士老鼠的创伤实验中，我们已看到许多表观遗传变化 可自一代遗传给下一代。这让我想到，在不久的将来，会有大量确凿 的证据，证明人类对于这种类型的创伤性表观遗传并不是免疫的。

尽管如此，你远远不必感到无助，因为我们对于遗传的真正含义，以及能做些什么来影响我们的遗传基因一一从好的方面（比如 菠菜）和坏的方面（比如压力），已掌握了大量信息。虽然从基因遗 传特征中完全摆脱是不太可能的，但是你了解得越多，将越能够明 白，你所做的选择会给这一代、下一代，以至后代的每一个人带来 巨大变化。

因为，我们已经知道，基因不仅是我们自身人生经历的总和， 也带有父母和祖先经历过的每个事件的印记，无论是欢愉还是令人心痛。因此，我们正在检验自己的能力，看看是否能够通过所做的 选择来改变我们的基因命运，并将这些改变传给后代——可以说， 我们正在彻底颠覆曾经备受珍视的孟德尔遗传定律。