长期以来，脑胶质瘤患者的治疗手段相较于其他癌种显得十分有限，主要集中在手术、放疗及化疗方面。近几年越来越火的靶向治疗却在胶质瘤治疗中走的步履维艰，进展缓慢。2024年，多种靶向药物在胶质瘤中获批，对胶质瘤患者来说是一个好消息，本文就简单说说获批药物的具体情况。
ZM融合-中国胶质瘤研究之光
中国脑胶质瘤协作组（CGCG）通过对272例脑胶质瘤全转录组测序，发现了1个涉及MET的基因突变—同在7号染色体上的蛋白酪氨酸磷酸酶受体型Z1（PTPRZ1）基因的外显子1、2、3、8分别与MET的外显子2发生融合，这是国际上包括胶质瘤在内的各系统肿瘤中首次报道PTPRZ1-MET融合，又称ZM融合。
对于MET来说，细胞外SEMA结构域是配体结合和二聚化的关键结构。在ZM融合中，融合配偶体部分被添加到SEMA结构域，表明这种修饰倾向于影响配体结合和MET激酶二聚化的关键步骤。
结果表明ZM融合能以不依赖配体的方式引起MET过度激活[1]。
PTPRZ1-MET融合基因特异性地发生于继发胶质母细胞瘤中，而在原发的胶质母细胞瘤中未见发现。且多与METex14同时发生，在继发胶质母细胞瘤中的发生率高达14%。
在一项138例GBM患者的研究队列中，128例为IDH野生型，10例为是IDH突变型。分析证实PTPRZ1-MET融合在IDH野生型GBM是一项有意义的预后因素，但不影响IDH突变型GBM患者。其他融合，包括CAPZA2-MET、EGFR、FGFR和NTRK融合，均未影响GBM患者的预后[2]。
PTPRZ1-MET融合的发现是江涛教授自2004年回国后发起中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）开始至2024年4月23日，作为伯瑞替尼新适应症上市申请获得NMPA批准，可谓20年磨一剑，对胶质瘤的认识和治疗做出了巨大的中国贡献。
KIAA1549-BRAF融合-“好上加好”
毛细胞星形细胞瘤是儿童最常见的神经胶质肿瘤。其特征性的分子变化包括BRAF基因激酶改变。最常见的突变类型是KIAA1549-BRAF融合。这种融合导致BRAF N-端调控域丢失，导致RAS/MAPK信号通路下游上调。融合涉及的KIAA1549-BRAF外显子为16、9,15、9,16、11,18、10和19、9（按发生率排序），所有这些融合都导致了BRAF调控域的缺失。KIAA1549-BRAF融合在pLGG中发生率约为30-45%，在毛细胞星型细胞瘤中可达70-80%[3]。KIAA1549-BRAF是pLGG最常见的变异，并且几乎完全是单事件驱动因素。
儿童低级别胶质瘤中重排突变预后优于单碱基突变KIAA1549-BRAF患者的预后优于BRAF.V600E(KIAA1549-BRAF的5年PFS为69%，而BRAF.V600E为52%）[4]。
FIREFLY-1为一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，研究了II型RAF抑制剂tovorafenib在BRAF变异、复发/难治性pLGG患者中的疗效。共有137例患者入组接受tovorafenib治疗，组1、组2分别入组77例和60例。
研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和至起效时间（TTR）。所有患者中，平均年龄为9岁(1-24岁);74%的患者有KIAA1549::BRAF融合，10%的患者有BRAF的染色体重排，16%的患者有BRAFV600E突变。61%患者接受过MEK和/或BRAF抑制剂。
依照RANO-HGG标准评估显示，接受Tovorafenib治疗的患者ORR达到了67%，其中包含12例完全缓解（CR）和34例部分缓解（PR）。
研究结果显示，Tovorafenib治疗的中位TTR为3.0个月（RANO-HGG标准）和5.3个月（RAPNO标准）；中位DOR为16.6个月（RANO-HGG标准）和为13.8个月（RAPNO标准）。即表明患者可以在短时间内感受到治疗效果，同时能够获得较长时间的病情稳定或缓解，对于改善患者长期预后具有重要意义[5]。
基于上述研究，2024年4月23日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准Tovorafenib用于治疗携带BRAF融合/重排或BRAF V600突变的6个月及以上复发性或难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者。
IDHmut胶质瘤-不用再蹭别人的了
IDH即异柠檬酸脱氢酶，是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，IDH有三种异构酶形式（IDH1/2/3），IDH1和IDH2形成同二聚体，IDH3形成异四聚体，这些酶在特定的位置发挥作用。IDH突变破坏了异柠檬酸向α-酮戊二酸(α-KG)的转化，反而有利于产生大量的“致癌代谢物”D-2-羟基戊二酸酯(D-2HG)。2-3级星形细胞瘤中超过40%为IDH突变型。
INDIGO试验是一项Ⅲ期双盲随机对照试验，331名未经手术以外其他治疗的残留或复发性2级IDH突变的胶质瘤患者随机分配接受口服vorasidenib(168人)或安慰剂(163人)。主要终点是PFS。关键的次要终点是下一次抗癌干预的时间。在确认基于影像的疾病进展后，允许从安慰剂转换为vorasidenib。
两组中位无进展生存期和下一次抗癌干预的时间比较，中位随访时间为14.2个月。与安慰剂组相比，vorasidenib组的mPFS明显改善(27.7个月vs11.1个月;P<0.001)。与安慰剂组相比，vorasidenib组的下一次干预时间明显改善(HR：0.26;P<0.001)。耐受性良好。
结果表明：在2级IDH突变的胶质瘤的患者中，vorasidenib显着改善了PFS并延迟了下一次干预的时间[7]。
基于上述研究，2024年8月6日，FDA批准了IDH1/2抑制剂vorasidenib上市（商品名为Voranigo），用于12岁及以上伴有易感IDH1或IDH2突变的2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤儿童和成人患者，这些患者此前接受过手术包括活检、次全切或全切。这是FDA批准的首款可用于这类患者的全身疗法。
未来可期
除了以上获批药物之外，2024年ESMO大会上来自唐都医院的王樑教授汇报了两项针对胶质瘤患者的双药联合创新疗法，分别评估了盐酸安罗替尼联合替莫唑胺治疗复发性高级别胶质瘤、特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）的安全性和有效性。结果显示双药联合创新疗法显著提高复发性高级别胶质瘤患者生存获益，为胶质瘤患者的联合用药提供了很好的思路。上述研究均为单臂的II期研究，还需大的多中心研究来进一步验证其在胶质瘤患者中的效果。但是针对胶质瘤治疗的双药甚至多药联用已经打开了人们的视野，期待未来此种联合用药能为胶质瘤患者带来更多福音。
参考文献：
[1]Cells. 2024 Jan 25;13(3):218.
[2]Brain Tumor Pathol. 2020 Oct;37(4):136-144
[3] Case Rep Med. 2012:2012:418672.
[4]Acta Neuropathol Commun. 2020 Mar 12;8(1):30.
[5]Nat Med. 2024 Jan;30(1):207-217.
[6]Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):4-25.
[7]N Engl J Med. 2023 Aug 17;389(7):589-601.
