前言

ICH Q12《药品生命周期管理技术和监管考虑指南》及其附件于2019年11月20日进入Step 4最终采纳阶段。该指导原则为上市后CMC的变更提供管理工具。我国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2023年4月26日发布Q12实施征求意见，建议自公告发布之日起24个月为过渡期。过渡期内申请人如提交与Q12相关的注册申请，在提交注册申请前与CDE进行沟通交流。在24个月过渡期结束前，根据过渡期实施情况，确定是否延长过渡期。

本文介绍Q12指导原则重要内容，以及了解Q12在欧美的实施情况。

ICH Q12指导原则

引言

• 变更通常带来风险。风险的大小取决于开发和商业化过程中获得的对产品和工艺科学知识的理解深度。

• 其他质量指导原则，如ICH Q8(R2)、Q9、Q10及Q11，是实施Q12的基础。

• 本指导原则适用于需要上市许可的原料药和制剂（包括化学和生物制品），以及满足药品或生物制品定义的药械组合产品。不包含为符合新的或修订的药典各论所作的变更。

主要管理工具

 批准后CMC变更的分类

• 根据CMC变更可能对产品质量带来的影响，将申请人与监管方的沟通类别分为3类。

• 事前批准（Prior Approval, PA）：高风险变更，实施前需获得监管机构审评和批准。

• 通知：中度至低风险。根据地区法规在实施前或后的规定时间内正式告知监管方。

• 在药品质量管理体系（Pharmaceutical Quality System, PQS）中记录（Not Reported, NR）：无需向监管方报告，但可能在常规或其他检查中确认。

应注意，所有变更应在PQS中管理。以上术语与区域法规的对应关系举例如下：

 既定条件（Established Conditions, ECs）

• ECs是确保产品质量所必需的、具有法律约束力的信息。因此，ECs的任何变更均需要提交给监管机构。

• 所有监管资料均含有ECs和支持性信息。在整个产品生命周期中获得的知识是区分CMC要素中ECs和支持性信息的基础。

• ECs的判定依据和ECs变更的相关报告类别的依据应在相应的CTD模块中提供。

• 除非监管要求另有规定，否则确定产品的ECs非强制性的。

• ECs的确定：指导原则提供了确定生产工艺和分析方法中ECs的方法。对生产、质量控制等过程中的要素进行分析，将影响产品质量的关键要素以及因对产品和工艺认识尚不充分无法确定对产品质量影响程度的要素确定为ECs。具体方法见Q12第三章节。

• ECs的修订：MAH变更已批准的ECs或报告类别的方式有：1）提交合适的批准后监管申报，描述以及证明修订。2）在首次MAA中或上市后提交批准后变更管理方案（PACMP）。3）上市后承诺。

 批准后变更管理方案（Post-Approval Change Management Protocol, PACMP）

• 变更发生前，MAH与监管方通过PACMP就相关变更的研究内容和报告类别达成一致。

• 与不使用该变更流程相比，通过该流程可降低报告类别/缩短审评周期。

• PACMP可在首次MAA中提交，也可随后单独提交，不依赖任何事先确定的ECs。

• 申请流程：

步骤1：提交书面方案，描述拟发生的变更及依据、风险管理措施、拟开展的研究和接受标准、其他需要满足的条件、拟定的变更报告类别和其他支持信息。在执行方案前，该方案应被监管机构审查和批准。

步骤2：实施方案中描述的检测和研究。如结果符合接受标准，MAH可根据方案中的报告类别提交变更。如不符合，则无法采用此方式实施变更。

• 需要有效性、安全性（临床或非临床）或人体PK/PD支持性数据来评价变更影响的CMC变更不适合包含在PACMP中。

• 已批准PACMP的修订：修订后的方法应提供相同或更高的能力来评估拟定变更对产品质量的影响，此类修订通常需要以通知的形式与监管机构进行沟通。如果方案内容发生显著变化，修订后的方案可能需要事先得到批准或需提交一份新的方案。

 产品生命周期管理（Product Lifecycle Management, PLCM）文件

• PLCM文件作为中央存储库，概述产品生命周期管理中的具体计划，包括ECs和针对ECs变更所做的报告类别、PACMPs、批准后CMC承诺。

• 递交：在首次MAA中递交或在补充/变更中提交。

• PLCM文件应根据需要在整个产品生命周期中更新，更新的PLCM文件应包含在批准后CMC变更申请中。

• 格式与位置：建议使用表格囊括PLCM的特定要素。可放在CTD模块3.2.R。

 药品质量体系（Pharmaceutical Quality System, PQS）

• 必须在整个供应链和产品生命周期中使用有效的PQS（如ICH Q10中所述），以支持使用该指导原则中描述的工具。

• 变更管理系统和管理审查为PQS四大要素中的两个。知识管理、变更管理和ECs监管之间的关系如图所示。

• 供应链涉及多个利益相关者的，公司必须管理多个实体间（内部和外部）的信息交流和PQS互动。

其他管理工具

 批准后频繁CMC变更的结构化方法

• 对于上市许可时未涉及ECs确定和相关报告类别的产品，可使用该简化的方法以完成某些CMC变更。

• 如果遵循此方法并符合所有标准，变更可立即或酌情在实施后通知相关监管机构。

• 附件II中以分析方法的变更方式为例描述了针对频繁CMC变更的结构化方法的策略。可以开发相似的结构化方法，用于其他频繁CMC变更。

• 如果遵循此方法并符合所有标准，变更可立即或酌情在实施后通知相关监管机构。

 支持CMC变更评价的稳定性数据方法

• 支持批准后CMC变更的稳定性研究目的是确认先前批准的货架期和存储条件仍然适用于变更后产品。

• 设计此类研究的方法应经过适当地论证，可包括：1）根据风险评估和已有数据，确定与预期CMC变更相关的影响稳定性的质量属性和限制货架期的属性。2）使用适当的工具评估预期CMC变更的影响，如代表性原料药和/或制剂进行的加速和/或影响因素稳定性研究，对代表性物料进行变更前后对比研究，相关数据的统计学评价，根据经验或一级动力学模型预测降解情况，利用先验知识等。3）使用变更后验证性稳定性研究而非提交数据作为监管变更申报资料的一部分。

• 在适用的情况下，承诺在变更后批次中启动或完成正在进行的长期稳定性研究。

• 可在PACMP中包括此类方法。

 ICH Q12在欧美的实施情况

ICH Q12在美国的实施情况

FDA鼓励企业使用ICH Q12指导变更，并且，其现有法规对药品上市后变更的监管也是基于风险分级管理，与Q12理念一致。FDA于2021年发布“ICH Q12: Implementation Considerations for FDA-Regulated Products ”草案，明确在US监管体系下如何使用Q12管理工具，为Q12在美国的实施提供极具可操作性的指导。

ICH Q12在欧盟的实施情况

欧盟作为ICH重要成员国之一，Q12中的某些原则与EU的法规一致。欧盟在采纳Q12指导原则的同时发布了一则说明，“ Note on EU implementation of ICH Q12 ”，对Q12和现有法规的协同情况进行了说明。

Q12中提到的管理工具与EU现有法规一致的部分，如PQS和PACMP，已在EU区域内施行。欧盟不需要采取任何额外的行动来实施这些部分。但Q12与EU法规存有概念差异的部分，如ECs和相应的报告分类，以及PLCM，这些差异会影响欧盟实施Q12指南中规定的全面实施和监管灵活性。但是，欧盟委员会（EC）连同欧洲药品管理局（EMA）以及各成员国监管机构，会持续致力于在现有的EU法规体系下实施Q12。

小结

针对药品批准后CMC变更管理，ICH Q12提出了批准后CMC变更分类、既定条件、批准后变更管理方案、产品生命周期管理文件等管理工具。我国目前对Q12指导原则的实施处于征求意见阶段，根据征求意见稿，设置24个月过渡期。但并未发布详细的指南指导撰写和注册递交。在实际操作中，申请人可借鉴和参考美国、欧盟的实施经验，同时就遇到的问题提前与CDE进行沟通交流。

思考

ICH Q12对促进全球范围内的上市后变更监督程序的统一性、科学性和预见性具有重要作用。虽然目前Q12在各国的实施情况不一样，但设立了评估变更相关的风险，进行分级管理的基调。

申请人应用Q12可以缩短上市后CMC变更的申请和审批时间，更灵活地实施变更。但前提是遵从Q8、Q9、Q10、Q11指导原则，持续积累产品和工艺知识。在上市前研究中更多地应用QbD的理念，开展更多关于设计空间(Design Space, DS)的研究工作。

我国在法律、法规和指导原则层面建立了比较完善的上市后CMC变更管理体系。但相较于欧美，我国更注重风险控制，缺少变更灵活性。对于法规中没有涵盖的变更，或者申请人不能确定风险级别的变更事项，美国、欧盟均对此有规定，申请人可咨询监管机构或者直接提交CBE/CBE-30申请或IB型变更申请。FDA或EMA接收到此类变更申请时，在一定的时间内评估变更申请事项级别，分别予以处理：属于重大变更，则告知申请人重新提交PAS申请或者Ⅱ型变更申请；属于微小变更，则告知申请人撤销该变更申请；如果包含正确的变更事项级别，则在向申请人下发申请接收函后开始审评。我国对此类变更的规定是，由持有人确定变更管理类别，持有人无法确定变更管理类别时，应与省药品监督管理局或CDE进行沟通，意见不一致的按更高级别实施。

参考文件

 ICH Q12 药品生命周期管理技术和监管考虑指南及其附件

 Guidance for Industry: ICH Q12: Implementation Considerations for FDA-Regulated Products, 2021.

 Note on EU implementation of ICH Q12, 2020.

 药品上市后变更管理办法（试行）

 孙冠男, 张鼎衡, 于飞,等. 美国,欧盟和我国实施ICH Q12管理工具的比较研究[J]. 中国新药杂志, 2023, 32(2):5.