流行病学调查显示女性人群慢性疼痛的发生率比男性高6%，并且对疼痛刺激更加敏感。是什么造成了这种性别差异呢？新近的研究发现疼痛的性别差异并非源于神经系统，而是来源于免疫系统。What? ! 今天Derrick就和大家八一八疼痛与免疫细胞的故事。

记得小编之前提过外周神经损伤后脊髓的伤害性反应是由神经元介导的，而神经元并不是参与疼痛反应的唯一细胞，施旺细胞、卫星细胞以及免疫细胞（小胶质细胞，巨噬细胞和T细胞）均参与其中。小胶质细胞作为中枢神经系统中主要的免疫细胞（约占总细胞数的10%）扮演着多种角色：不仅作为大脑免疫系统的首道防线，参与免疫应答激活神经炎症反应，而且具有支持、营养、保护和修复等重要功能。近年来的研究表明外周神经损伤后活化的脊髓小胶质细胞通过表达及释放一系列活性物质在神经病理性疼痛的发生发展过程中发挥调节作用。然而小胶质细胞是如何被活化的呢？那就要追溯到其表面存在的多种膜受体上来。嘌呤受体（ATP作为一种细胞外信号分子和神经递质）和嘧啶受体统称为P受体，分为P1和P2两大类。P1受体又称为腺苷受体（A1受体），为G蛋白偶联受体；P2受体可分为配体门控型离子通道受体P2Xn和G蛋白偶联型受体P2Yn。

小胶质细胞主要表达P2X4，P2X7和P2Y12等受体，在小胶质细胞-神经元信号通路中发挥重要作用。组织损伤释放的ATP通过与细胞表面的这些受体结合引起Ca2+大量内流和p38 MAPK磷酸化，继而导致脑源性神经营养因子（BDNF）的合成与释放，后者又进一步诱导中枢敏化，产生痛觉异常和痛觉敏感，最终导致神经病理性疼痛的发生。令人惊讶的是，小胶质细胞-神经元信号通路参与外周神经损伤引发的痛敏完全基于对雄性啮齿类动物的研究。鞘内注射米诺环素等药物阻断胶质细胞功能可剂量依赖性的缓解雄性小鼠的痛觉过敏；抑制脊髓P2Xn受体及小胶质细胞-神经元信号通路下游的p38 MAPK和BDNF也仅可以逆转雄性小鼠的痛敏现象而对雌性小鼠无效,这些证据都证明雌性小鼠的痛敏并不依赖于小胶质细胞。进一步研究发现，这种性别的差异似乎与P2RX4有关：外周神经损伤后，雄性和雌性小鼠脊髓IRF8和IRF5均上调，而P2RX4仅仅在雄性小鼠中表达增多，而雌性小鼠IRF5为何不能诱导P2RX4转录到目前为止仍然是一个谜（图1）。说到这里，小编插一句题外话，外周神经损伤可以引起小胶质细胞形态学改变，促进增殖，从而导致其标记物iba1和CD11b表达上调，然而后者并不能说明发生了痛觉过敏。

图1 雄性和雌性小鼠小胶质细胞P2rx4转录水平表达差异

既然雌性小鼠的痛觉不依赖于小胶质细胞，那究竟是什么细胞参与了这个过程呢？适应性免疫细胞，比如T细胞是否发挥了作用呢？研究发现外周神经损伤后脊髓中大量的T细胞浸润，可能介导了痛觉过敏的发生。此外，也有研究提示B细胞可能也参与了雌性小鼠的痛敏过程。过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是核激素受体家族中的配体激活受体，其本质是一类配体依赖的转录调节因子，PPARα和PPARγ亚型分别在雄性和雌性小鼠的T细胞上表达，鞘内注射PPARγ拮抗剂可显著缓解雌性小鼠的痛觉敏化，而对雄性小鼠无效。这一系列实验结果均证实了上述的假设，即T细胞等适应性免疫细胞介导了雌性小鼠外周神经损伤后痛觉过敏的过程。然而一个有趣的现象是，缺乏T细胞和B细胞的雌性小鼠发生痛敏却依然由小胶质细胞所介导的，这样看来，T细胞似乎对两条信号通路（小胶质细胞依赖性和非依赖性的）的转换起了主导作用（图2），然而T细胞在疼痛中具体发挥的作用还有待于进一步深入研究。

图2 雄性和雌性小鼠脊髓背角中的神经免疫相互作用

从上图我们不难发现，外周神经损伤后无论是活化小胶质细胞依赖性信号通路还是小胶质细胞非依赖的信号通路，最终都在神经元水平发挥效应产生疼痛。所不同的是，雌性小鼠则是由T细胞释放某些炎症因子，后者可能通过活化神经元Src家族蛋白激酶作用于NMDA受体，从而产生痛觉过敏。

扯了这么多，小编总结一下今天的内容，神经病理性疼痛的发生的确存在性别差异，小胶质细胞-神经元信号通路介导外周神经损伤引起的痛觉过敏已成为共识，然而这一机制近年来却被发现仅与雄性小鼠相关。小胶质细胞非依赖途径（免疫细胞）参与了雌性小鼠的痛觉过敏过程，但其具体的调控机制仍需要进一步的研究，这种性别特异因素可能对于慢性疼痛的药物治疗会产生一定的影响。

参考文献

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