众所周知，细胞通过各种来源的新陈代谢对染色质进行调控是表观修饰的一种重要方式，这展示了环境与细胞稳态维持之间的关系。细胞通过动态地修改DNA和组蛋白上特定核苷酸或氨基酸残基，从而减弱或增强染色质的致密性，建立不同的暴露于细胞机制的基因组区域。
组蛋白上的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、酰化、羟基化、糖基化、血清素化、糖基化、sumo化和ADP-核糖化等化学修饰。DNA在胞嘧啶和腺嘌呤残基位点处通过酶或非酶的方式发生甲基化。RNA的表观转录组修饰，如甲基化和乙酰化，可以调节RNA加工、mRNA半衰期和翻译等过程。以上这些修饰可以统称为表观遗传修饰，它们共同构成表观基因组，与基因调控息息相关，与许多生理和病理过程密切有关。
新陈代谢是一系列生物化学反应的结果，这些反应吸收营养物质并对其进行处理，以满足细胞的需要，包括能量产生和生物合成。这些反应的中间产物会被用作各种表观遗传修饰酶的底物和辅助因子，允许新陈代谢直接将环境变化与染色质状态进行沟通联络。染色质由此可以被代谢反应进行多方面的调控。
代谢与表观遗传的联系方式？
大多数染色质修饰的添加和去除都是由酶（即“writers”和“erasers”）所催化的，这些酶利用代谢物作为底物或辅助因子。
我们知道，酶反应的速率取决于许多因素，包括酶的内在参数，如Km值、酶浓度、底物、辅因子和变构激活剂或抑制剂，以及其他环境因素，如pH、温度等。而表观遗传修饰响应代谢活动波动的能力就是由不同染色质修饰酶的热力学及动力学参数所决定的。
代谢产物的生理浓度一般接近或低于染色质修饰酶的固有Km和Kd值，因此染色质修饰酶更容易受到代谢途径改变的影响。这种特性就使得代谢波动会影响某些修饰酶的活性，并调节特定表观遗传修饰的水平，而底物的可利用性和Km值差异可能决定表观遗传修饰对代谢改变的相对敏感性。比如乙酰辅酶A（acetyl-CoA）和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为染色质修饰代谢物，其水平由多种机制所调控的（如环境输入和胞内消耗），从而使得环境与染色质代谢联系在一起，也使得染色质能够感知细胞内的代谢状态。
由此可知，染色质修饰代谢物的丰度在细胞内受到多种机制的调控。细胞所吸收的代谢物可以被动/主动地通过血浆与核膜扩散，以发挥修饰染色质的作用：代谢物可以通过代谢酶在细胞内部进行处理，代谢酶将代谢物转化为染色质重塑酶的底物或辅助因子；代谢酶也可以移位至细胞核，在那里为染色质修饰的局部产生底物。代谢产物丰度对染色质修饰速率的结果依赖于特定酶的动力学和热力学参数。曲线中突出显示的起始[S]/Km比率的酶（writers和erasers）更容易受到底物浓度的扰动。最后，一旦修饰被沉积，效应蛋白可以使用特定的结合模块识别并结合它们，通过这些标记确定细胞内的各种命运，包括发育、免疫调节和肿瘤发生等过程。
代谢-表观遗传的几个示例
①DNA和组蛋白上的甲基化修饰：这种修饰来源于必需氨基酸蛋氨酸（Met）的代谢，其在哺乳动物中几乎完全从饮食中获得。Met被摄取后转化为甲基供体代谢物SAM，然后用作DNA和组蛋白甲基转移酶的底物；进一步产生S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），会竞争性地抑制DNA和组蛋白甲基转移酶。因此，Met代谢或单碳代谢的中断，如苏氨酸或蛋氨酸摄入量的变化以及这些途径中代谢酶的激活或抑制，会改变胞内SAM和SAH浓度，从而改变DNA和组蛋白的甲基化水平。DNA和组蛋白去甲基化酶（如TETs、JHDMs、LSDs）也会受到氧气、二价铁、ROS水平等等的影响。
②组蛋白乙酰化：它涉及到由高能量代谢物乙酰CoA产生的乙酰基转移到组蛋白赖氨酸的氨基上，由乙酰转移酶所催化。哺乳动物细胞中的乙酰CoA主要来源于胞外葡萄糖提供的碳单元。因此，葡萄糖的可用性和糖酵解活性会通过乙酰CoA对组蛋白乙酰化的整体水平产生影响。短链脂肪酸醋酸酯（SCFA）是组蛋白乙酰化中乙酰CoA的另一个来源；醋酸酯和乙酰CoA也可以通过肝脏中的乙醇代谢产生。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）也会被代谢产物所抑制，包括脂肪酸氧化或酮生成过程中产生的丁酸和β-羟基丁酸。
③RNA甲基化和乙酰化：mRNA的甲基化和乙酰化修饰最为清楚，这两种修饰都通过“readers”来调节mRNA的降解、剪接和翻译过程。这些在mRNA分子上的化学基团有时被称为“表观转录组（epitranscriptome）”，同样可以被依赖代谢底物和辅助因子的酶来修饰。比如，m6A修饰被依赖SAM的METTL3-METTL14复合物和METTL16催化；m6A的去除是由RNA去甲基化酶FTO和ALKBH5所催化的，它们可被琥珀酸、柠檬酸等抑制。
饮食与微生物群—代谢-表观遗传
饮食结构和相关的表观遗传重组：正如前述，饮食中的蛋氨酸限制（MR）可以降低整体组蛋白甲基化水平，并通过改变细胞内SAM水平影响基因表达。由于蛋氨酸水平在人类饮食中差异大（例如，以植物为基础的饮食通常蛋氨酸含量较低），很可能每种人类饮食都与一种独特的甲基化特征有关，这导致了不同饮食的不同健康结果。除蛋氨酸外，像叶酸、维生素B12和胆碱等，还能调节下游SAM及其代谢物SAH的水平，进一步诱导表观遗传重组。
卡路里限制（CR）是一种能在不引起营养不良的情况下减少每日总卡路里摄入量的饮食干预疗法，是最广泛认可的、有潜在健康益处的饮食干预疗法。CR会产生酮体，在这一过程中，通过脂肪酸和生酮氨基酸的分解产生了β-OHB，其在染色质修饰中发挥了多种作用，如引起组蛋白乙酰化的整体上调。酮生成和组蛋白乙酰化也在运动、禁食和“生酮饮食”中被发现。这表明饮食因素会塑造表观基因组景观，并最终调节表型。
饮食和肠道微生物的相互作用：这种相互作用是双向并且复杂的——人类肠道微生物的组成可以由于饮食变化而大幅、快速改变。因此，人类肠道微生物会产生个体差异的、个性化的表观遗传景观。例如：肠道细菌对膳食纤维的消化产生SCFAs（包括醋酸盐和丁酸酯），其可被氧化以供给细胞内乙酰CoA来进行组蛋白乙酰化；因此，高纤维饮食可能会由于微生物活性而提高SCFAs循环水平和组蛋白乙酰化。
饮酒与表观基因组：饮酒在世界各地非常普遍，被认为是导致各种疾病的重要风险因素。酒精在肝脏中被酒精脱氢酶(ADH)代谢，形成乙醛；乙醛通过乙醛脱氢酶(ALDH)进一步代谢为醋酸盐。醋酸盐会为组蛋白乙酰化提供乙酰CoA，在大脑中进行乙酰化，这被证明会影响与学习和记忆相关的转录程序的激活。胎儿在子宫内暴露于酒精会影响发育中的前脑和中脑组蛋白乙酰化，这是产后发育障碍发生的潜在机制。
参考文献：Dai, Z., Ramesh, V. & Locasale, J.W. The evolving metabolic landscape of chromatin biology and epigenetics.Nat Rev Genet(2020).https://doi.org/10.1038/s41576-020-0270-8
