转运蛋白超家族:SLC

为了生存和维持正常功能,细胞必须密切监测和控制细胞内物质,通过允许代谢物和离子等特定分子穿过脂质双层并进入或离开细胞,转运蛋白控制营养水平、清除细胞内的废物并调节细胞体积,不同类型的转运蛋白可以细分为四个主要超家族:a. ATP 结合盒(ABC)转运蛋白、b.ATP 酶、c.离子通道、d.溶质载体蛋白(SLC)。

(数据来源Reactome)


SLC超家族目前包括65个家族中的458种转运蛋白,可促进各种小分子跨生物膜的进出,控制从营养摄取到药物吸收、处置的基本生理功能。SLC亚家族平均包含七个成员,八个亚家族仅包含一个成员(SLC32、SLC40、SLC48、SLC50、SLC53、SLC61、SLC62 和 SLC64),最大的SLC25亚家族包含53个成员。

(数据来源Zhang Y, et al. J Mol Cell Biol. 2019)


SLC转运作用:

SLC超家族不包含直接使用ATP水解释放的能量来驱动物质逆浓度梯度转运的主动转运蛋白,相反,这些蛋白质充当被动促进转运蛋白或次要主动转运蛋白。它们促进特定小分子的被动扩散,充当交换器,或利用离子梯度来驱动逆梯度流动。其跨膜转运主要分为共转运蛋白、交换蛋白、易化转运蛋白和孤儿转运蛋白四种转运方式。

(数据来源Matthias A. H, et al. Pflugers Arch. 2004)


SLC转运特异性:

SLC蛋白也有一系列的底物特异性,一些蛋白质可以运输一系列生物分子,而其他一些目前已知只运输一个生物分子,还有一些是“孤儿”——没有已知的底物。最近的评估预计多达30%的SLC蛋白仍然是这种孤儿转运蛋白,最近的技术发展提供了研究这些转运蛋白的新方法(a.用放射性或荧光检测测定细胞底物摄取。b.以pH值和膜电位检测为基础的下游功能分析。c.配体结合分析,检测方法包括放射性、荧光、质谱或热位移。d.不同靶标鉴定方法的表型筛选试验。)

(数据来源Wang WW, et al. J Med Chem. 2020)


SLC结构&修饰:

由于SLC被组合在一起作为一个“超家族”,属于不同SLC家族的SLC蛋白具有各种不同的三维折叠,这些折叠并不都是系统发育相关的。尽管如此,大多数SLC转运蛋白都有某些共同的结构特征:在分析亲水图时,SLC蛋白包含1到16个跨膜结构域,其中大多数 (~ 83%) 倾向于包含7到12个跨膜结构域。这也导致在研究SLC蛋白的结构和功能时一直存在的一个问题:表达和纯化有多么困难,迄今为止,人类SLC蛋白的高分辨率结构很少被确定。

(数据来源Custódio TF, et al. Life Sci Alliance. 2021)


同时SLC蛋白受跨膜结构域与N和/或C末端之间细胞内环的不同翻译后修饰的调节:这些修饰包括磷酸化、乙酰化和泛素化,而细胞外环和末端可以被高度糖基化,此类修饰已被证明会影响转运速率、对其底物的亲和力和蛋白活性。

(数据来源Mikros E, et al. Open Biol. 2019)


SLC分布:

SLC 转运蛋白在体内广泛存在且含量丰富:它们在肠道和胎盘等保护器官中充当屏障,并且在主要代谢器官中也无处不在,除了不同组织外,不同的细胞器对于SLC也至关重要,例如SLC30A家族介导锌在细胞核(SLC30A9)、核内体(SLC30A4)、高尔基体(SLC30A5、SLC30A6、SLC30A7)和碱性磷酸酶(ALP)的分泌颗粒(SLC30A8)中的转运。

(数据来源Zhang Y, et al. J Mol Cell Biol. 2019)


SLC与疾病:

大脑和肾脏是SLC蛋白介导的疾病高表达的两个靶器官,目前的SLC药物开发有望用于神经和代谢靶点,以往批准的药物广泛用于治疗高血糖、利尿、运动障碍、排尿、痛风等。新测试的SLC药物有可能发挥抗肿瘤作用,改善1型糖尿病,抵抗便秘,预防高血压和精神分裂症等。


(数据来源Zhang Y, et al. J Mol Cell Biol. 2019)


同时围绕SLC蛋白建立与多种疾病之间的强关联研究也越来越深入,例如:

胰腺导管腺癌(PDAC)患者癌细胞中的SLC4A4抑制减轻了由于细胞外空间中碳酸氢盐积累引起的酸性肿瘤微环境 (TME)酸中毒,以及由于糖酵解减少而导致癌细胞产生的乳酸减少。SLC4A4靶向可改善T细胞介导的免疫反应并破坏巨噬细胞介导的免疫抑制,从而抑制肿瘤生长和转移。此外,SLC4A4靶向结合免疫检查点阻断能够克服免疫治疗耐药性并延长生存期。

(数据来源Cappellesso F, et al. Nat Cancer. 2022)


PPARA-SLC47A1通路的药理学或基因阻断增加了小鼠铁死亡诱导剂的抗癌活性,在铁死亡和脂质转运蛋白之间建立了直接的分子联系,这可能为克服耐药性提供代谢靶点。

(数据来源Lin Z, et al. Nat Commun. 2022)


结语:

SLC膜转运蛋白作为最大的转运蛋白家族,相对于其他蛋白质家族,它们在药理学上并未得到充分利用,而且许多可用的化学工具具有次优的选择性和功效,但这并不影响制药行业对其青睐和关注:Jnana Therapeutics Inc作为第一家专注于SLC转运蛋白的医疗公司,该公司的目标是探索SLC相关免疫代谢、溶酶体功能和粘膜防御的机制,并开发用于免疫肿瘤学、炎症性疾病和神经系统疾病的药物。其首发管线为SLC6A19的小分子抑制剂,负责肾脏将苯丙氨酸重吸收回血流,提供了一种有前途的新方法来降低血浆苯丙氨酸水平。目前正在进行临床一期试验。

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