《和莎莫的500天》以男性视角描绘了一段从相识到相忘的情感经历。
汤姆来自新泽西，他是个可爱又傻气的文艺青年，对爱情充满了期待。他一直坚信，自己可以遇到那个能带给他幸福的女孩。
在公司里，他邂逅了莎莫。第一眼见到她，他就有心动的感觉。在聚会的时候，莎莫告诉他，她并不相信真爱，因为她亲眼目睹了自己的父母离婚，她觉得这世间并不存在爱情，她不想要一段稳定的恋爱关系，只想要一个轻松的玩伴，但汤姆告诉她现实生活中并非如此。
又一次公司聚会中，醉酒的友人在莎莫面前告诉她，汤姆喜欢她。但是，面对莎莫的试探，汤姆还是违心地说只是朋友间的喜欢，再无其他。
莎莫知道他喜欢自己，于是，制造了很多机会。她在打印房亲吻汤姆，故意告知他自己家的住址，期待他主动向她示爱。
但是，在两个人的交往中，汤姆并没有变成莎莫期望的样子。他的不成熟、不理智，让莎莫很失望。
在酒吧里，当一个陌生男子试图搭讪莎莫的时候，汤姆忍无可忍，对这名男子大打出手。莎莫并没有因此而觉得他很man，她觉得这并不是一个朋友身份的人应该做出的事情。汤姆很生气，在他眼里，他们之间的关系已经超越了朋友的界限，怎么可能只是朋友？莎莫因为他的过激表现，更加坚定了离开的决心。
汤姆失恋了，在工作中，也漫不经心。后来，干脆辞掉了工作。
当他们再一次见面的时候，莎莫已经戴上了婚戒，成了别人的新娘。汤姆问莎莫：你从来不想做别人的女朋友，可现在你却成了别人的妻子，我永远不能理解这是为什么，我是说这有点不合情理，不是吗？
莎莫说：因为从一开始我就对你没有信心。这可能是导致他们不能在一起的最根本的原因吧。
故事的最后，汤姆在应聘的时候，遇上了自己的命中注定，两个人有说不完的话，一场新的恋情又将开启。
是的，我们终将在爱情里长大。然后，遇到更合适的人。
