临床试验：生存分析 (1) - Kaplan-Meier估计介绍了生存数据的非参数描述方法——Kaplan-Meier估计。这篇文章介绍，两组生存数据的比较的非参数方法——Log-rank检验，第4节有相关SAS程序分享。

生存数据的分析包括，生存过程的描述、生存过程的比较以及影响因素的分析，这篇文章属于生存过程的比较。相应的统计分析方法分为参数方法和非参数方法。参数方法需要对生存分布、微积分有一定的了解，学习门槛会比较高。在临床研究和流行病学的刊物上，大多数研究工作都是使用非参数方法。

文章主要参考以下2本书籍：

1. Statistical Methods for Survival Data Analysis (ELISA T. LEE)，
2. Clinical Statistics: Introducing Clinical Trials, Survival Analysis, and Longitudinal Data Analysis (Olga Korosteleva)。

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1. 生存函数

生存函数用 S(t) 表示，定义为个体存活时间长于 t 的概率，其为 t 的函数。

生存函数 S(t) 是 t 的不增函数，在时间为0时，生存的概率为1；在时间趋向于无穷时，生存概率为0。

对于产生生存数据的两组不同干预，有效性的比较等价于两组生存数据的生存函数是否有统计学差异。在含有删失数据的情况下，最常用的检验方法是非参数检验——Log-rank检验。

2. Log-Rank检验

2.1 超几何分布 (Hypergeometric Distribution)

超几何分布是一种离散概率分布，可以用来描述不放回抽样的事件发生的概率。

假设一个盒子里有N个球，其中红球有m个，白球有N-m个。如果从盒子里抽取n个球，其中抽到 x 个红球的概率为：

超几何分布的期望与方差如下：

数学期望描述了一个随机变量在某种概率分布下的平均值， 对于一个离散型的随机变量，其数学期望为每一可能取值与其概率之积的求和：

超几何分布的期望值很符合直观印象，在这个盒子中，红球占比为， 抽取n个球，预期得到的红球数为。

2.2 中心极限定理 (Central Limit Theorem, CLT)

中心极限定理是概率论和统计学中的一个基本定理，它说明在某些条件下，大量独立同分布的随机变量的和或均值会渐进服从正态分布，即使这些随机变量本身并不服从正态分布。

假设一个盒子里有100个球，其中红球有10个，白球有90个。如果从盒子里不放回地抽取20次，记录抽中红球的个数；以上步骤重复100次，计算抽中红球个数的均值；以上过程重复1000次，得到1000个均值，画出均值的直方图。

SAS模拟程序如下：

/*Hypergeometric  distribution*/

**Create dummy datasets;
data dummy;
    call streaminit(20240621);
    do trial = 1 to 1000;
        sum = 0;
        do num = 1 to 100;
            outcome = rand("hyper", 100, 10, 20);
            sum + outcome;
        end;

        mean = sum/100;
        output;
    end;
run;

**Histogram of the mean;
proc sgplot data=dummy;
    histogram mean / binwidth=0.05;
    density mean / type=normal;
    title "Means distribution of samples from Hypergeometric distribution by Jihai";
run;

均值直方图如下：

从直方图可以看出，这些均值的分布趋向于正态分布。通过这个例子，我们可以理解中心极限定理的核心思想：无论原始数据的分布形状如何，当我们取大量样本并计算它们的均值时，这些均值的分布会渐进服从正态分布。

该试验中，抽中红球的次数服从超几何分布，关于其他随机变量分布的中心极限定理的模拟，可以参考这篇文章：SAS编程：中心极限定理的模拟。

2.3 Log-rank检验

临床试验中，为了比较两组试验的疗效，会将受试者随机分配到2个试验组。如果试验收集的是生存数据，两组试验组疗效是否有差异，可以转化为两组生存数据的生存函数是否有统计学差异。双侧假设检验如下：

生存数据最常用的检验为Log-rank检验。为了构建 Log-rank 统计量，假设有2个试验组，每组有若干个受试者，记录每个受试者的生存时间以及事件是否发生。

将所有受试者的生存时间按升序排列，，这些时间点是时间发生的时间点，在每一个时间点，数据可以汇总为一个的表格：

这里的和为时点两试验组的死亡人数，和为时点两试验组处于风险的人数，。

零假设为两组数据生存函数没有统计学差异，即受试者状态与试验分组无关。如果表格中的边际总数固定不变，即时点时，两试验组处于风险中的人数确定 (, )，两试验组总死亡数 ()、总存活数()确定，则该表中的四个格子的取值可由的值决定，即确定的情况下，其他三个格子的值也是确定的。

在零假设成立的条件下，服从超几何分布，总人群数为（即时点下处于风险中的两试验组总人数）， 感兴趣的试验组人群数为，发生样本数为， 取值为 0到。

服从超几何分布的的期望与方差如下：

对所有时点的求和，并构建统计量:

由中心极限定理可知，渐进服从正态分布，可以证明的期望和方差如下：

对统计量进行标准化，构建Log-rank 检验统计量，近似服从标准正态分布； 近似服从自由度为1的卡方分布。

统计量的分布确定后，就可以进行统计推断了，下面用实例进行讲解。

3. 生存数据实例

以下是参考资料中的实例，这是个戒烟的临床试验，有两个试验分组，收集的数据为戒烟时间，代表删失。

事件发生的时点4个，2.0, 3.4, 4.1, 4.3, 对应各时点统计量计算如下：

最后，统计量与方差如下：

在双侧检验下，可以算出当前Log-rank检验统计量取得当前值或更加极端值的概率。

统计量 ，近似服从标准正态分布， ；统计量，近似服从自由度为1的卡方分布，。

因此，在5%的显著性水平下，不拒绝原假设，可以认为两组用药疗效并没有显著性差异。

关于正态分布、卡方分布随机变量取更加极端值的概率的计算，可以参考以下代码：

data prob;
  prob_norm =2 * probnorm(-0.2847);
  prob_chi = 1 - probchi(0.081, 1);
run;

关于随机变量概率分布的介绍可以参考以下文章：医学统计：随机变量的概率分布、概率计算的SAS实现。

4. Log-rank检验的SAS程序

以上实例数据输入到SAS数据集，按照ADTTE IG 建议，以数值1表示数据删失，数值0表示数据未删失。

data dt;
  input duration status group @@;
  datalines;
    3.4 0 1 3.6 1 1 4.1 0 1 4.9 1 1 5.8 1 1
    2.0 0 2 3.7 1 2 4.3 0 2 4.9 1 2
  ;
run;

过程步Proc Lifetest进行Log-rank检验，需要指定删失状态的变量值, 以及使用strata指定分组变量。

proc lifetest data = dt method =  km;
  strata group;
  time duration* status(1);
run;

SAS默认输出卡方检验形式下的Log-rank检验结果：

5. 总结

这篇文章介绍了，生存分析中的Log-rank检验，在事件发生的时间节点上，事件发生数服从超几何分布，根据中心极限定理，对所有时点发生数进行求和，构建服从标准正态分布(或自由度为1的卡方分布) 的Log-rank检验统计量，对两组生存数据进行统计推断。最后，分享了进行Log-rank检验的SAS程序。

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