表观遗传学
表观遗传学研究 DNA 序列之外可遗传的变化特征。
表观遗传学机制对维持基因特定的表达模式和生命个体的正常发育生长至关重要。
表观遗传信息对维持基因特定的表达模式和生命个体的正常发育至关重要，表观遗传修饰紊乱可能改变基因表达，导致疾病发生。
表观遗传修饰的动态变化性和可逆性也为癌症的治疗提供了思路。
表观遗传学研究在癌症中的应用将有助于人们解析病人基因组、环境暴露和生活方式等因素之间的关系，进而更好地预防、诊治癌症，促进人类健康。
表观遗传学基础
- 起初定义：没有基因型变化的表型变化
- 如今定义：不改变 DNA 序列而产生可遗传表型变化的调控机制
- 主要研究内容：DNA/RNA甲基化、组蛋白修饰、核小体定位、非编码 RNA 和染色质三维结构等
1.DNA/RNA甲基化
DNA 甲基化是真核生物中一种相对保守、研究较为清楚的表观遗传修饰机制之一。
- 活跃基因的启动子区是去甲基化的，而沉默基因的启动子区是超甲基化的
- 研究表明 DNA 甲基化出现在多种生物学过程中，诸如 X 染色体失活、转录因子沉默、异染色质形成、基因印记、基因组稳定性和胚胎发育等
RNA 甲基化修饰约占所有 RNA 修饰的 60%以上，m6A是真核生物 mRNA 上最常见的一种转录后修饰，出现频率大约是 3~5 个残基/mRNA，是近几年很热门的研究方向
- 研究表明m6A 修饰参与调控了很多重要的生物学过程，如干细胞自我更新、组织分化发育和 DNA 损伤应答等。一旦出现异常，将会引起肿瘤、神经性疾病、胚胎发育迟缓等一系列疾病
2.组蛋白修饰
组蛋白是染色体的结构蛋白，它与 DNA 组成核小体。是一种进化上高度保守的蛋白质，具有灵活的 N-和 C-末端结构域和保守的球状结构域。
- 近年来的研究表明，组蛋白核心区域和其球状结构域的修饰不仅可以直接调节转录，还可以影响 DNA 损伤修复、DNA 复制、可变剪接、干细胞和细胞状态变化等过程
- （1）介导基因转录活化（2）介导基因转录抑制（3）可能对卵子的基因组沉默是必须的，在胚胎发育中发挥了重要作用（4）发现 H3K4me3 遍布于大的基因组区域，形成 H3K4me3 宽峰，这种宽峰形式与细胞身份决定和肿瘤抑制基因有关
3.核小体定位
核小体是由 DNA 环绕着组蛋白八聚体形成的碟状结构，是染色质的基本结构单元，能使 DNA 在细胞核中有组织地折叠并受到良好的保护。
- 不仅对转录起始有着重要作用，还可以调控聚合酶抑制转录延伸，影响转录终止和基因剪接
- 掌握基因组中核小体的精确定位是了解基因如何受到调控的一个关键方面
4.非编码RNA
非编码 RNA (non-coding RNA, ncRNA)被认为是基因组中不编码蛋白质的“暗物质”，占人类基因组的 80%左右。
- 功能性非编码 RNA 主要包括 miRNA 、lncRNA、circRNA 和 siRNA
- miRNA经典调控机制是通过碱基互补配对与 mRNA 靶点相结合，抑制靶基因翻译或诱导其降解，在转录后水平抑制靶基因表达，从而参与个体发育、细
胞命运决定、疾病发生等众多生理病理过程。还可以在转录水平上发挥非经典调控作用，具有更好的靶基因沉默效果。 - lncRNA 的调控模式更加多样化，能与DNA、RNA 或蛋白质结合并以多种不同作用模式来实施基因表达调控。
- circRNA 是近几年研究最火热的一类非编码RNA，它来自于 mRNA 前体(pre-mRNA)的反向剪接，具有闭合环状结构，是不具有 5′端帽子和 3′端 polyA尾巴的非编码 RNA，大量存在于真核转录组中。
5.染色质三维结构
在真核生物中，染色质在细胞核内被折叠形成复杂的三维结构。
- 与基因组相比，表观基因组具有动态变化的特性，会随着个体的生长发育、生活环境的变化而变化。
癌症中表观遗传学的异常表征
- DNA/RNA 甲基化是一种可逆的表观遗传学修饰，能够控制基因的开启和关闭，并由此对细胞行为产生影响
- 组蛋白修饰的失衡会影响细胞生命活动，从而导致多种癌症的发生
- 基因组 DNA 以核小体的形式包装成为染色质，使 DNA 受到良好的保护。在这种紧密包装的状态下，介导 DNA 转录、损伤修复和复制的酶难以接触到 DNA，使得基因无法得到表达
- 一类 miRNAs 可作为癌症抑制因子，发挥抑癌功能，这类发挥抑癌功能的 miRNA 除了直接作用于癌基因或致癌因子来抑制肿瘤生长、扩散外，还能通过强化免疫系统发挥作用；另一类 miRNAs 可作为癌症促进因子，发挥致癌功能
- 癌细胞的染色质三维结构在不同尺度上发生了改变。借助三维基因组学技术，我们可以研究癌症中非编码区域的变异对染色质相互作用和基因表达的影响，这为癌症的研究开启了新的窗口。
表观遗传学在癌症临床诊治中的应用
与基因改变不同，表观遗传特征中的异常改变通常是可逆的。表观遗传特征也可用于癌症诊断中。
展望
- DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 和核小体定位等表观遗传修饰并非彼此独立的，往往存在着协同作用，而且都能在一定程度上影响染色质三维结构
