005-儿童脑胶质瘤中H3K27M抑制PRC2的多种模式

Multiple modes of PRC2 inhibition elicit global chromatin alterations in H3K27M pediatric glioma.png

今天带来的是发表在Science Advances上的一篇article,主要论述了在H3K27M儿童脑胶质瘤的患者中,组蛋突变体抑制PRC2复合物的多种模式。

背景

  • H3K27M突变会导致癌症样的基因表达谱,进而引发细胞产生肿瘤干细胞和细胞增殖特性;
  • PRC2复合物与H3K27M突变体具有更高的亲和性
  • H3K27M占据了PRC2复合物中的EZH2的SET结构域,抑制了SAM的水化过程和其从EZH2上的解离释放;
  • H3K27M突变后,组蛋白H3K27位点的三甲基化水平总体下降,但是有部分位点会保持异常升高
  • H3K27M突变并不能引起全部细胞系的H3K27甲基化标记丢失,因此,传统的H3K27M抑制PRC2复合物的机制并不完善。

结果

1:H3K27M/PRC2比例决定了PRC2的抑制程度

Figure1.png
  • 质谱检测可以明确H3K27M蛋白与PRC2丰度的相对比例,由此可以得出H3K27me3的水平是收到H3K27M/PRC2相对含量所控制的;
  • 当胚胎干细胞分化成神经源性的细胞时,其PRC2的表达量也会降低,就会加剧H3K27me3缺失的效应;

2:PRC2会被短暂的招募到含有H3K27M的染色体中

  • 由于在细胞体内,H3K27M相对于PRC2是大大过量的,但如果PRC2完全被结合到H3K27M上,显然是不符合细胞调控的规律
  • 通过Tet-on诱导表达的模式,在细胞中模拟H3K27M突变体的表达,发现了某些在早期收到PRC2调控,但在后期(24h)与PRC2没有互作的位点;由此得出,H3K27M能够短暂的募集一些PRC2复合物,在某一特定时期发挥功能。


    Figure2.png
  • 在H3K27M诱导表达的体系中也发现了其他的表观标记能够在H3K27突变体中富集(H3K36me2),这同时也是一种PRC2复合物的抑制剂。其与H3K27M的共定位在第24小时后可以发现。可能参与介导了PRC2复合物的解离过程

3:解离后的PRC2复合物被持续抑制

  • PRC2与基因组的结合范围在H3WT和H3K27M突变胶质瘤中没有显著的差异,换句话说,PRC2的结合亚基和催化亚基在效应上是分离的;
  • PRC2在与H3K27M突变体解离之后,其催化活性也会随之降低;

4:H3K27M能够抑制PRC2的别构激活效应和H3K27me3的扩散

  • 被H3K27M别构激活的PRC2能够与H3K27M的结合更为紧密,并对H3K27M更为敏感;
  • 因此,H3K27M通过抑制PRC2的功能,导致整体H3K27me3水平的缺失,但同时通过变构激活效应,导致其在局部位点甲基化水平更加高,并且集中。
    背景知识:组蛋白甲基化酶PRC2的酶活性受其底物染色质的紧密状态的调节。PRC2在紧密的染色质底物上有很高的催化活性。但在松散的染色质底物上则催化活性很低。这一敏感性是由于PRC2受到相邻核小体上的组蛋白肽段的变构激活。由于活跃转录的基因具有松散的染色质结构,而沉默状态的基因则具有紧密地染色质结构,本项研究提出了一个新的假说,即PRC2通过感知靶基因的转录状态来调节自己的活性,从而正确实现基因转录状态的维持

5:H3K27M导致表观组整体水平改变

  • H4上出现更高水平的乙酰化修饰;
  • H3K27M胶质瘤中,存在更高水平的H3K36me2修饰;并且与H3K27me3缺失位点共同出现;
  • H3K36me2修饰的基因位点也会相应地出现RNA水平的上调,并且会改变常染色质和异染色质的水平。

总结

  1. H3K27M和PRC2的关系并不是一种静态,恒定不变的,而是一种动态的过程;可能存在多种机制
  2. 机制1:在H3K27M表达的初期,PRC2会被招募到含有H3K27M的位置上;在下一个过程中,PRC2会与H3K27M解离,虽然对PRC2结合染色体的量没有影响,但却能显著增加其识别染色体的时间;
  3. 机制2:与H3K27M结合之后的PRC2转移甲基的能力会持续减弱
  4. 机制3:PRC2与H3K27me3触发构象的改变,进一步稳定了SET结构域,从而实现正反馈地对组蛋白进行甲基化;这可能在部分原先与PRC2结合较多的位点中存在。
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