上一期“ODAC会议启示系列之二”中我们介绍了如何保证数据可靠性（Data Integrity），详见《奥来恩专家解读》第30期。本期《奥来恩专家解读》，我们着重介绍多区域临床试验与临床试验人群适用性、临床试验与数据监管要求的相关内容。想要第一时间获取更多中美双报的专家解读，尽在gzh：ALEON奥来恩。
在2月10日FDA召开的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）上，针对信达/礼来（Innovent / Eli Lilly）提交的Sintilimab（PD-1抑制剂）上市申请（BLA），FDA官员曾多次提到来自“MRCT”数据用以支持上市申请的问题。那么对于创新药出海，MRCT对药物全球开发与上市申请有何影响？在本文中，我们会就MRCT的基本原则、设计要点以及如何确保满足药监机构要求进行概述。
01.什么是MRCT?
MRCT，即多区域临床试验（Multiregional Clinical Trials），是指一项按照单个方案在多个区域实施的临床试验。在ICH E17指导原则中专门针对MRCT计划、设计与实施进行了较为全面的阐述。与单区域研究（单独的区域临床试验）不同，MRCT是一种多区域开发的全球策略，有提高招募患者效率、考察不同人群适用性、多区域同步递交上市等方面的优势。这些能减少不必要的重复研究、使不同区域的研发时间同步，从而可以避免上市的滞后。因此，越来越多的新药公司，在创新药出海的全球研发策略中，开始考虑选择MRCT进行多区域同步开发与上市。
02.MRCT计划的基本原则与设计要点
ICH E17指导原则涵盖了临床设计与执行、统计分析以及监管注册等多方面内容，为实施MRCT提供了基本依据。这些原则主要包括：
• 以提高研发效率为宗旨；
• 内在与外在因素的识别和评估；
• 以治疗效应适用整体目标人群为前提；
• 依据相似性预先设定区域或亚群的合并，将有助于区域样本量的灵活分配，评估治疗效应在各区域间的一致性，并支持监管决策；
• 主要分析方法结合结构化探索，用于评估总体疗效和各区域与亚群的疗效一致性；
• 高质量研究设计与执行，以确保临床试验质量与数据的可靠性；
• 充分与不同药监机构进行有效沟通，事先获得不同监管机构对全球试验设计方法的认可。
在制定MRCT试验设计时，除了遵循ICH E17指导原则，还需要参考其他ICH指导原则（例如，E5、E6、E8、E9、E10和E18）。作为多区域研究，MRCT又具有一些特有的设计要点需要考量，例如，充分考虑区域差异（内在与外在因素的差异性分布、医疗实践差异以及区域差异对疗效与安全性的影响）、样本量计划（包括总样本量、区域样本量分配以及实际样本量分配）及统计分析计划。总之，MRCT设计应该能够支持不同区域或亚群疗效一致性的评价，并提供可用于药监机构决策的必要信息。
03.临床试验人群多样性与适用性
为了确保临床试验能够更精准地代表新药获批后可能使用的实际患者人群，实施MRCT的重要优势之一，是能在最大程度上满足临床试验目标人群（Target Population）的多样性要求。临床试验中受试者的多样性，例如不同种族和/或族群、性别、年龄或是否患有其他疾病等，能有助于证明药物在更广泛的目标患者人群中的安全性与有效性，详见《奥来恩专家解读》第12期。在MRCT中，潜在的种族和/或族群差异性，可能会导致药代动力学和/或药效动力学研究差异，从而对临床试验结果产生影响。此外，不同区域的医疗实践可能存在一定差异，如疾病诊断方法、诊断标准、已有治疗方案、治疗指标及标准等。因此，制定MRCT策略与计划时，临床试验的人群适用性也是考量的重点内容。近年来，FDA对于患者多样性问题尤为关注，通常需要申请人提供关于种族与族群多样性计划（Race and Ethnicity Diversity Plan），说明在研药物是否存在与种族和/或族群相关的安全性与有效性的差异。
04.如何确保MRCT满足不同药监机构要求
申请人在制定与实施MRCT全球策略时，尽早建立与各药监机构的有效沟通是非常重要的环节之一，详见《奥来恩专家解读》第29期。在MRCT试验方案中采用的统计分析策略与分析方法、疗效（或临床）终点的选择以及评价方法等关键要点，申请人应在临床试验启动前，与各药监机构进行充分沟通，获得他们对这些重要问题的意见，并与其达成一致。
为了确保MRCT满足不同药监机构的要求，参与MRCT的各临床试验区域与试验场所（Sites）都应满足GCP实施与执行（包括药监机构对GCP监察）、伦理委员会（IEC/IRB）以及临床试验数据共享等要求。满足GCP要求的临床试验数据，对于支持新药上市申请至关重要。而数据可靠性问题也是各药监机构评审中尤为关注的重点。关于如何保证临床试验数据可靠性的相关问题，详见《奥来恩专家解读》第30期。FDA为了确保临床数据的可靠性与准确性，通过进行临床试验现场检查（On-site Inspection），确认数据可靠性与可追溯性以及对受试者的保护。根据对FDA生物研究监测（Bioresearch Monitoring，BIMO）项目中GCP检查（GCP Inspection）结果统计，在过去10年（2011-2020年）CDER的GCP合规性检查中，违反GCP遵从性最多的是临床研究者部分。而对研究者检查的结果显示，最常出现的违规类型是违反/偏离试验方案（Protocol Violation / Deviation）。2020年统计显示试验方案违规高达75%。我们建议申请人在与Contract Research Organization（CRO）的委托合作中，尤其需要关注临床试验方案为重点的GCP遵从性问题。
05.奥来恩如何帮助您成功获批新药？
奥来恩作为领先的全球药政法规事务咨询公司，团队成员具有医学、化学、生物学、药理学、临床药理学等专业背景。由奥来恩多学科成员组成的临床方案卓越委员会（Clinical Protocol Excellence Committee，CPEC），可根据客户研发项目提供临床试验方案撰写与修订的定制服务。团队凭借多年的FDA、NMPA、EMA及其他主要国际市场的药政法规与注册专长，借助FDA和制药行业的多年从业经验，积累了丰富的IND、NDA/BLA的成功申报经验。迄今为止，我们已经帮助众多客户准备了美国、中国、欧洲等地区的IND申请（成功率100%）、加快通道（包括快速通道、突破性治疗等）认定、孤儿药认定以及新药申请等。奥来恩将会助力加快您的新药研发、并助其早日成功实现全球上市、造福患者。
信息来源：
[1] FDA Briefing Document (BLA761222 Sintilimab), Oncology Drugs Advisory Committee Meeting. February 10, 2022.
[2] Innovent Advisory Committee Briefing Document (BLA761222 Sintilimab), Oncology Drugs Advisory Committee Meeting. February 10, 2022.
[3] FDA Guidance for Industry: E17 General Principles for Planning and Design of Multiregional Clinical Trials. July 2018.
[4] FDA Guidance for Industry: A Risk-Based Approach to Monitoring of Clinical Investigations Questions and
Answers. March 2019.
[5] FDA Guidance for Industry: Good Clinical Practice: Integrated Addendum to ICH E6(R1). March 2018.
