Cancer Research | PARP抑制剂通过阻止DNA修复杀死癌细胞
原创 图灵基因 图灵基因 2022-01-24 07:03
收录于话题#前沿分子生物学机制
贝尔法斯特女王大学和伯明翰大学的科学家们在《Cancer Research》杂志上发表的一篇题为“Cancer-associated SF3B1 mutations confer a BRCA-like cellular phenotype and synthetic lethality to PARP inhibitors”的论文中报告说，SF3B1基因突变的癌症对PARP抑制剂有反应——这是一种用于治疗BRCA1和BRCA2基因突变癌症的药物。
SF3B1基因的突变——特别是K700E，一种在基因第700个残基处用谷氨酸（E）替代赖氨酸（K）的突变——已在多种类型的癌症中检测到，包括骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病等血癌和一些罕见的癌症，如葡萄膜黑色素瘤（一种眼癌）。SF3B1-K700E突变通过形成R-环-三链RNA-DNA杂合体，停滞的DNA复制叉以及有缺陷的重组和修复导致DNA损伤。
SF3B1是一种称为剪接体的多蛋白复合物的关键组成部分，它连接了数千个基因的蛋白质编码片段，包括对 DNA 损伤产生细胞反应的基因。
在细胞系和动物研究中，研究小组发现，具有SF3B1-K700E突变的肿瘤对抑制聚ADP核糖聚合酶（PARP）的药物有反应，因此可以用于治疗携带缺陷SF3B1基因的肿瘤患者。PARP抑制剂（包括olaparib和rucaparib）用于治疗遗传了BRCA1或BRCA2基因突变的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌患者。
作者表明，导致SF3B1缺失的突变与BRCA1缺失有关，这表明SF3B1基因突变的细胞效应取决于BRCA1突变的存在。
贝尔法斯特女王大学Patrick G Johnson癌症研究中心的准教授、该论文的通讯作者Kienan Savage医学博士说：“我们的研究结果对许多癌症的治疗具有临床意义。我们特别关注这种基因突变，因为它存在于几种难以治疗的白血病和其他癌症中，并且影响到许多癌症患者。通过加深对这种基因突变的理解，我们已经确定了治疗这些癌症的新方法，可以提高生存率。”
Savage和他的团队表明，SF3B1中与癌症相关的突变会产生一种类似BRCA的细胞表型——破坏DNA，阻止DNA修复，并阻止DNA对其自身进行正常复制。这增加了携带SF3B1突变的细胞对DNA损伤剂（包括电离辐射）和多种化疗剂（包括PARP抑制剂）的敏感性。PARP抑制剂通过将细胞的DNA修复工具锁定在DNA上的适当位置来靶向它们。这会阻止DNA修复，导致癌细胞死亡。
“我们的研究表明，具有这些特定突变的癌症可以通过PARP抑制剂治疗药物得到有效治疗，这些药物毒性较小，更能杀死具有这些突变的癌细胞，并且可以以片剂形式在家中服用。这可能对改善这些癌症患者的预后和生活质量产生巨大影响。”该研究的第一作者、女王大学研究员Katrina Lappin博士说。
“这项工作将为使用 PARP 抑制剂治疗患有这种常见相关癌症突变的患者的临床试验铺平道路，从而为这些癌症的治疗提供更个性化的方法。”Lappin补充道。
伯明翰大学教授、该论文的资深作者Grant Stewart博士说：“我们的研究表明，对特定基因突变如何影响癌细胞修复受损DNA的能力的分子理解，可以在临床上用于专门定制用于治疗个体肿瘤的抗癌疗法。这将提高治疗的有效性，并有望减少复发的机会。”
“听到一种新的突变真的很激动人心，这种突变的行为类似于BRCA1突变，将来可能会以同样的方式进行治疗。PARP抑制剂已经被广泛使用，有巨大的潜力可以帮助我们已知的一些最罕见和最难治疗的癌症患者。”英国癌症研究中心首席执行官Michelle Mitchell说，“在过去的二十年里，PARP抑制剂已挽救了全球数千人的生命，未来这项研究是否会对罕见癌症患者产生类似的影响，这将是一件有趣的事情。”
该团队计划在临床试验中对SF3B1突变患者进行PARP抑制剂测试，以收集证据证明它可以阻止此类癌症的扩散。
