据近期在美国神经病学（AAN）年会发表的一项研究结果显示，使用 ALZ-801 (valiltramiprosate) 治疗一年，可显著改善早期阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能并降低疾病生物标志物的水平。

更重要的是，该产品无其他β淀粉样蛋白（Aβ）类抗体治疗相关的副作用，如脑水肿和出血等。Alzheon公司首席科学官John A. Hey博士在AAN会议上进行了口头报告，详细介绍了这一新的研究发现。

“我们可能还需要两年时间才能在美国推出ALZ-801。” Alzheon创始人，总裁兼首席执行官Martin Tolar博士在公司新闻稿中表示。

Tolar博士说，到目前为止的试验数据“使ALZ-801有可能成为首个可减缓甚至阻止和预防AD的口服小分子药物。

ALZ-801：老药新生

ALZ-801（Valiltramiprossate）并不是一种全新的药物分子，而是十年前III期研究失败的另一个小分子药物Tramiprosate的前体药物（pro-drug）。

Tramiprosate是一种在海藻中发现的天然磺酸，在临床前研究中显示，它可以结合Aβ42的Lys16、Lys28和Asp23位点。Tramiprosate与Aβ42单体结合后可起到稳定Aβ42单体的作用，因此可减少Aβ寡聚体形成以及后续的淀粉样蛋白聚集和斑块形成。

此外，Tramiprosate还具有γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂活性，具有潜在的抗炎症作用。

II期试验的结果表明，Tramiprosate治疗三个月可安全地降低中度AD患者脑脊液中的Aβ42水平。

然而，在后续纳入超过1000例轻中度AD患者的III期临床研究中，Tramiprosate治疗78周与安慰剂相比，对主要终点认知功能量表的改善并无显著统计学差异。这一研究的结果最终导致Tramiprosate研发就此终止。

但故事到这里并未结束，Alzheon公司后续进行的研究分析显示Tramiprosate的治疗效果受到患者基因分型的影响，该药物可能对携带ApoE4纯合子基因的轻度AD患者具有治疗作用。

在这些亚组患者中，Tramiprosate治疗与安慰剂相比在ADAS-cog、CDR-SB和DAD(残疾量表评分)方面显示出显著的治疗获益。

而此次所报道的新药ALZ-801的作用机制上与十年前的Tramiprosate几乎相同。然而，不同的是，基于前期的这些分析结果，ALZ-801的研究选择了部分携带ApoE4纯合子基因的AD患者作为研究的人群。

II期研究显示积极信号

该项II期临床研究是一项单臂，开放标签的临床研究，共计划纳入约84例轻度认知功能障碍（MCI）和轻度AD患者。研究纳入的受试者一半携带有ApoE4纯合子基因，另一半为ApoE3/E4杂合子基因基因型。

研究的主要终点治疗为生物标志物血浆p-tau181水平的变化，以及MRI评估的海马体积的变化。

共有75名受试者完成了一年的治疗，这些患者的平均年龄为69岁，52%为女性。

ALZ-801在13周或刚超过3个月时就开始显著降低血浆p-tau 181水平。在研究开始一年后，下降幅度高达41%，反映出“深远而持续的影响”。

此外，一年后，毒性Aβ淀粉样蛋白的水平显著降低了约5%，这与该疗法预期的作用机制一致。与阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)研究中外部未经治疗的对照组相比，海马部位脑组织体积的丢失减少了约23%。

与基线相比，患者的认知能力在13周后也有所改善，并在治疗一年后保持较高水平。相比之下，外部对照组的患者在一年的时间里认知能力逐渐下降。

ALZ-801耐受性良好，没有发现既往Aβ抗体类药物研究中常见的不良反应，比如淀粉样蛋白相关成像异常-水肿(ARIA-E)和含铁血黄素沉积导致的出血（ARIA-H）。

ALZ-801的II期研究将于今年晚些时候完成，III期研究APOLLOE4也正在进行中，预计将于2024年中期完成。Alzheon计划在明年向监管机构递交ALZ-801的注册申请，预计将于2025年进行商业上市。

主要参考资料：

1.https://alzheimersnewstoday.com/news/aan-2023-alz-801-alzheimers-improves-cognition-phase-2-trial/

2. Manzano S, Agüera L, Aguilar M, Olazarán J. A Review on Tramiprosate (Homotaurine) in Alzheimer's Disease and Other Neurocognitive Disorders. Front Neurol. 2020 Jul 7;11:614.