那是在汉武帝建元二年，刘彻去霸上祭祀先祖，祈福除灾。回宫时顺路去看平阳公主。平阳公主便效仿姑姑馆陶公主（窦太主），择良家女子欲以进献天子  。平阳公主便将先前物色好留在家中的十几个女孩精心装扮，并令她们拜见武帝，然而武帝却并不满意，平阳公主命十余人退下，摆上酒菜开筵。这时，侯府的歌女上堂献唱，卫子夫亦在其中。武帝望去众人，一眼便看中了卫子夫。继而，武帝起身更衣，卫子夫则随去侍候，并在尚衣的轩车中得到初幸。武帝回到筵席后非常高兴，赐给了平阳公主黄金千金。平阳公主因此奏请将子夫送入宫中，武帝欣然答应。临别上车之时，平阳公主亲抚着卫子夫的背说：“走吧，在宫里好好吃饭，好好自勉努力，将来若是富贵了，不要忘记我的引荐之功。”

入宫以来，时隔一年多的时间里，卫子夫再也没有受到召幸。卫子夫得见天子，哭着请求武帝释放她出宫回家。武帝怜爱卫子夫，再一次临幸了她，卫子夫因此而怀孕。汉武帝对她的尊宠也一天胜过一天。

然而好景不长，当时的皇后陈氏当她听说卫子夫怀孕，自己却数年没能生孩子，便嫉妒卫子夫。其母刘嫖便派人去抓捕卫子夫的弟弟，欲杀卫青以恐吓卫子夫。所幸卫青的朋友公孙敖带领一干壮士及时相救，使卫青免于一死。武帝得知此事后，便召卫青为建章监，并加侍中。卫子夫的兄长卫长君也得到显贵，亦加为侍中。数日之内，赐给卫家的赏金累计竟达到千金之多。

而后十年，卫子夫深得宠爱，卫子夫被封为夫人，先后为汉武帝生下三女一男。汉武帝元光五年，陈皇后巨资求子而不得，于是使用媚道害人邀宠的事情被察觉。武帝非常愤怒，便派御史大夫张欧负责此案 。追查出楚服等人为陈皇后施巫蛊之邪术，建立祠堂祭祀诅咒，祝告鬼神，祸害他人，属大逆无道之罪。 至此，为后11年的陈皇后以惑于巫祝被废，退居远郊离宫。

此后半年有余，卫子夫再次怀孕，为时龄29岁的汉武帝生下第一位皇子。武帝异常欣喜，举朝臣子亦为这位迟来十余年的大汉皇长子的诞世而高兴。武帝为皇长子取名为刘据。三月甲子这一日册立卫子夫为皇后。

卫子夫既立，当时的郎官枚皋自作《戒终赋》一篇献予卫皇后，且一改往日诙谐的文风，劝诫卫皇后要将良好的品德作风一直保持下去。因她而显贵起来的卫氏家族亦不负君王所望，并未如大部分外戚一样寄居于裙带之宠。以卫青、霍去病为主导的卫氏外戚身着戎装，挥师北上，凭借着个人才赋及暴骨他乡的决心在十数次出生入死之后身封万户而不息，为大汉朝谱写出戎车七次出征，北登阗颜山，六次深入匈奴，在祁连山设郡的赫赫战功，基本瓦解了北方匈奴势力，为解决汉朝边患问题立下了不可磨灭的功绩。

随着太子刘据一天天长大，卫子夫的容颜也一天天衰老下去。元朔六年，随着年轻貌美的王夫人的出现，汉武帝对卫子夫持续十五年的盛宠开始逐渐转移。然而，即使朱颜辞镜色衰爱弛，卫子夫依然记着立后之时枚皋那篇劝诫之赋。再者卫子夫的弟弟卫青及外甥霍去病为汉武朝立下不世之功，威仪不泯，天下尊之。深晓月盈则亏，水满则溢，盛极必衰道理的卫子夫宠辱不惊，凭借着平衡的心态，良好的德行及公正的处事，使她在宠衰之后，在卫青、霍去病相继离世之后的17年内依然能够得到武帝的礼遇与尊重。

除后宫诸事为卫子夫职责之内，武帝每每出巡游幸天下时亦将少府所掌宫中事由交予卫子夫定夺。待武帝归来之时，卫子夫将重要的裁决汇报给武帝听，武帝从来没有异议，有的时候甚至免去卫子夫的汇报。 武帝对卫子夫的信任即是如此。

盛宠之下，功高相加，卫氏外戚的规模在近半个世纪的时间内不断壮大。庞大的外戚成员亦未能免于恃宠而骄之俗。公孙敬声，丞相公孙贺的儿子，凭借自己是皇后姐姐的儿子，行事骄奢不守法纪，居九卿太仆之高位，擅用北军军饷一千九百万钱。事情败露之后被捕下狱。

这时，汉武帝下诏欲抓捕的阳陵人朱安世却迟迟未能归案，公孙贺便请命此差以赎公孙敬声的罪过。武帝答应此请。后来朱安世果然被捕成功，却在狱中上书诬告公孙敬声与阳石公主私通以及行巫蛊诅咒天子之事。 武帝知晓之后大为震怒，令有司深查公孙贺所犯罪过。

征和二年（前92年）春正月，抓捕丞相公孙贺，并冠以公孙贺兴利弟子宾客不顾黎民死活等多条罪名， 公孙贺父子竟然冤死狱中。自此，太子刘据在朝堂之上再无外家。

然而，此事却远未结束。征和二年春天，涿郡铁官铸铁的时候，铁水熔化飞溅天空，后世所兴谶纬之学认为这是火发生了变异，天下将有大难。 一个月后的征和二年夏天，一场毫无预兆的风灾在摧毁房屋折断树木的同时，也掀开了一场大难的序幕。 闰四月，诸邑公主、阳石公主坐巫蛊之罪处死，卫青之子卫伉及卫长公主之子曹宗亦在连坐之内。

而此时的宠臣江充因与太子有隙，害怕武帝死后被新帝诛杀，故而欲构陷太子为先，即妄言武帝生病是因为有人行巫蛊诅咒天子。于是武帝命江充为使者治巫蛊之案。江充指挥巫师四处掘地寻找木偶人，但凡挖到就逮捕周围的人，并以炮烙之酷刑逼供认罪。百姓惶恐之余相互诬告，以此罪冤死者前后共计数万人。

汉武帝年迈，愈加相信巫蛊之事。江充趁机说宫中有巫蛊之气以致天子之病久不见好。于是开始查办后宫中不受宠幸的夫人，随后又查到皇后卫子夫的椒房殿。将整个禁中的御座毁地面掘开以后，仍一无所获。

征和二年（前92年）秋七月，江充终是将铁楸挖到了太子东宫，在按道侯韩说、御史章赣、黄门苏文的帮助下，得到了桐木人偶。 太子刘据欲往甘泉行宫辩白却遭江充等人限制，无法向武帝辩明情况 ，情急之下又无上策，便听从少傅石德之计，将江充缉拿，并斩杀韩说。而协助江充办理此案的御史章赣逃出，去往甘泉行宫见武帝。

因太子能指挥到的车马有限，刘据在决定起兵后派舍人持节连夜入长秋门报卫皇后。卫子夫同意刘据调用皇后的中厩车架，取武库兵器，调长乐宫卫队，并以奸臣造反的名义征兵，与江充等人在长安城中展开激战，终于杀死了江充，并于上林苑烧死胡巫师。

刘据起兵后，武帝认为太子一定是受到了江充等人的陷害才这样做。便派遣使者入长安探查。使者却因胆怯未敢入城，对武帝谎称太子造反要杀自己。武帝由是大怒，派左丞相刘屈氂发兵讨逆。 更发三辅附近郡县之兵，及二千石以下官吏皆归刘屈氂统领。刘据见刘屈氂的兵卒越来越多，亦开长安官狱放囚徒以充军，并派使者如侯持符节去调动长安附近长水和宣曲两地的胡人骑兵，命令他们全副武装之后前来会师。然而武帝派遣的使者侍郎莽通赶到，告知长水校尉说太子的符节是假的，并斩杀如侯，亲自引长水宣曲胡骑入长安。 而后，护北军使者任安虽接太子发兵符节，却作壁上观。 因此，太子刘据所率兵卒与丞相的兵卒数量差距越来越大。混战五日后，血流入渠，尸骸遍地，太子不敌，战败出奔。

七月庚寅日，太子得丞相司直田仁之助，于覆盎门逃出长安，隐匿于湖县。同日，武帝诏遣宗正刘长乐、执金吾刘敢奉策收回用以帮助刘据起兵、象征皇后实权的皇后玺绶。卫皇后因无以解释自己的行为，以死明志，自杀身亡。